《Journal of Neuroscience Research》：Chondroitin Sulfate Proteoglycans in CNS Development and Pathophysiology
编辑推荐：
本篇综述聚焦于硫酸软骨素蛋白聚糖在中枢神经系统的双重角色。生理水平的CSPGs是细胞外基质的关键组分，调节神经发育的多个环节，包括神经前体细胞（NPCs）的命运、神经元迁移、轴突导向、突触形成及神经元周围网络（PNN）的组装。然而，在损伤或神经退行性疾病后，CSPGs的病理性上调会形成胶质疤痕的核心成分，通过其主要的信号受体——蛋白酪氨酸磷酸酶σ（PTP-σ）和白细胞共同抗原相关受体（LAR）等，抑制轴突再生、再髓鞘化和突触重塑，阻碍神经修复。文章系统梳理了CSPGs在卒中、脊髓损伤（SCI）、多发性硬化（MS）和阿尔茨海默病（AD）等疾病中的作用，并探讨了以CSPGs为靶点的降解、合成抑制和信号阻断等治疗策略，为理解CSPGs如何调节神经可塑性与病理进程提供了多学科视角。
硫酸软骨素蛋白聚糖在中枢神经系统的双重面孔
在神秘而复杂的大脑与脊髓中，细胞并非孤立存在，它们被一个由蛋白质和糖链编织的精密网络——细胞外基质（ECM）所包围。硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）正是这个网络中举足轻重的“建筑师”与“守门人”。它们既是在发育时期精心雕琢神经网络形态的“雕塑家”，又可能成为损伤后阻碍修复的“路障”。理解CSPGs，就是理解神经系统如何在建造与修复的平衡中运作的关键。
CSPGs的家族成员与结构
CSPGs并非单一分子，而是一个大家族，每个成员都有独特的“身份证”和“技能包”。其基本结构由核心蛋白和带有硫酸化修饰的糖胺聚糖（GAG）侧链共价结合而成。这些侧链的硫酸化模式由一系列特异性磺基转移酶（如CHST3, CHST7, CHST11等）决定，正是这种结构上的多样性，赋予了CSPGs与不同蛋白质结合的能力，从而执行千变万化的功能。
在中枢神经系统（CNS）中，主要的CSPGs成员包括：
- •
聚集蛋白聚糖（Aggrecan）：是神经元周围网络（PNN）的主要结构成分，像一个“稳定罩”包裹在某些神经元（特别是表达小清蛋白的快速放电GABA能中间神经元）周围，对于维持突触稳定性和关闭发育可塑性“关键期”至关重要。
- •
多功能蛋白聚糖（Versican）：拥有多种亚型（V0, V1, V2, V3, V4）。V1亚型在发育后期表达，促进神经前体细胞（NPCs）增殖和神经发生；而病理状态下上调的V2亚型则会抑制神经突生长并诱导细胞凋亡。
- •
短小蛋白聚糖（Brevican）：CNS特异性表达，是PNN和环绕郎飞结的“结周基质”的重要组分，参与维持长时程增强（LTP）和快速轴突传导。
- •
神经蛋白聚糖（Neurocan）：同样为CNS特有，在皮质发育、神经元形态发生和抑制性突触的形成中扮演关键角色。它由星形胶质细胞分泌，其C端片段定位在生长抑素能抑制性神经元周围。
- •
磷酸蛋白聚糖（Phosphacan）：是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTP）的可变剪接形式，无细胞内磷酸酶结构域。它能稳定PNN结构，对神经元迁移和神经突生长具有促进或抑制的双重作用，取决于细胞类型和上下文环境。
- •
NG2（CSPG4）：一种跨膜蛋白聚糖，主要由少突胶质前体细胞（OPCs）表达。它能调节突触可塑性，并对神经突生长表现出或抑制或允许的复杂效应。
发育舞台上的CSPGs：神经网络的总设计师
在CNS发育的宏伟蓝图中，CSPGs是贯穿始终的多面手。生理水平的CSPGs精准地调控着从神经干细胞诞生到复杂神经网络建立的每一个环节。
- •
神经前体细胞（NPCs）与神经发生的调控者：在脑室的生发区（如室下带SVZ和海马齿状回颗粒下区SGZ），CSPGs是NPCs“微环境”的重要部分。它们通过激活成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、表皮生长因子受体（EGFR）和整合素等信号通路，支持NPCs的自我更新、增殖和向神经元方向分化。降解CSPGs反而会损害NPCs的增殖能力和海马神经发生。
- •
神经元迁移与轴突导向的“交通警察”：在发育中的大脑皮层，CSPGs（如神经蛋白聚糖和磷酸蛋白聚糖）富集于脑室下区、中间带和边缘区，形成一个“非许可性”环境，防止神经元异常迁移和arborization。过度硫酸化的CSPG结构通过与多效生长因子（PTN）和整合素等相互作用，对新生神经元从多极向双极形态转变、进而沿放射状胶质细胞进行放射状迁移至关重要。在视网膜和背根神经节（DRG）模型中，CSPGs与层粘连蛋白（laminin）的混合物能引导生长锥定向延伸，实现精确的轴突导向。
- •
神经元周围网络（PNN）与结周基质的“脚手架”：PNN是一个浓缩的、CSPG富集的ECM结构，主要包裹特定类型的神经元。聚集蛋白聚糖是其主要组分，其缺失会破坏PNN结构，导致抑制性中间神经元可塑性增高，并增强成年小鼠的物体识别记忆。短小蛋白聚糖则调节PNN中神经元钾通道和AMPA受体的定位。CSPGs还是郎飞结周围“结周基质”的关键成分，由星形胶质细胞分泌的短小蛋白聚糖、V2型多功能蛋白聚糖等与神经束蛋白-186（neurofascin-186）等结合形成，作为离子扩散屏障，保障动作电位的快速传导。
- •
突触形成、成熟与稳定的“稳定器”：CSPGs参与稳定树突棘，耦合突触前后结构。在培养的小鼠皮层神经元中，CSPGs通过作用于PTP-σ受体和使脑源性神经营养因子（BDNF）的主要受体原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）去磷酸化，来减少树突棘的形成。降解CSPGs则会增加海马CA1锥体神经元树突棘的动态性和视觉皮层神经元的可塑性。星形胶质细胞分泌的神经蛋白聚糖C端片段则特异性调节前扣带皮层抑制性突触的形成和功能。
CSPGs的信号传导机制：解码“停止”与“前进”的指令
CSPGs如何将其胞外信息转化为细胞内的功能响应？这主要依赖于一套复杂的受体系统。
- •
核心信号枢纽：PTP-σ与LAR受体：蛋白酪氨酸磷酸酶σ（PTP-σ）和白细胞共同抗原相关受体（LAR）是介导CSPGs抑制性作用（尤其是对轴突再生）的最主要、特征最明确的受体。它们属于跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶家族。CSPGs的硫酸软骨素链与PTP-σ受体的胞外免疫球蛋白样结构域结合。细胞内，激活的CSPG/PTP-σ/LAR轴会抑制细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化/活性，同时激活Rho/ROCK通路，共同导致生长锥坍塌、细胞骨架重组受阻，从而抑制神经突生长。LAR受体还特异性地通过抑制肝激酶B1（LKB1）、蛋白激酶C-ζ（PKC-ζ）和激活丝切蛋白（cofilin）的磷酸化来发挥作用。
- •
其他协同或情境依赖性通路：
- •
Nogo受体（NgR）：NgR1和NgR3也能与CSPGs结合，部分介导其抑制效应，可能与髓鞘相关抑制信号存在交叉对话。
- •
表皮生长因子受体（EGFR）：CSPGs能以钙依赖的方式激活EGFR，其激酶抑制剂可部分克服CSPGs对小脑颗粒神经元（CGNs）神经突生长的抑制，并促进脊髓损伤（SCI）后的轴突再生和再髓鞘化。
- •
整合素信号：CSPGs可通过使粘着斑激酶（FAK）去磷酸化来抑制整合素信号，而强制激活整合素通路则能抵消CSPGs对轴突生长的抑制。
病理舞台上的CSPGs：从保护屏障到再生障碍
当CNS遭遇损伤或疾病时，CSPGs的角色发生戏剧性转变。病理性的CSPGs上调是卒中、脊髓损伤、多发性硬化和阿尔茨海默病等多种神经系统疾病的共同标志。
- •
卒中（中风）：在缺血性和出血性卒中后，活化的星形胶质细胞、小胶质细胞等会在病灶周围形成富含CSPGs（如神经蛋白聚糖、磷酸蛋白聚糖、V1/V2型多功能蛋白聚糖）的胶质疤痕。这些CSPGs沉积阻碍轴突再生和神经前体细胞/神经母细胞向病灶迁移。靶向CSPGs的策略显示出治疗潜力：例如，使用软骨素酶ABC（ChABC）降解CSPGs可促进轴突长入卒中病灶；阻断PTP-σ受体（如使用ISP肽）能增强NPCs迁移、轴突发芽，并改善小鼠的运动和认知功能。有趣的是，也有证据表明，卒中后PNN中CSPGs的适时重建，可能有助于GABA能突触的重塑和运动功能恢复。
- •
脊髓损伤（SCI）：SCI后CSPGs的上调是研究最为深入的病理场景之一。由星形胶质细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、NG2+胶质细胞等产生的CSPGs，是构成抑制性胶质疤痕的核心。它们通过激活PTP-σ和LAR受体，强烈抑制感觉和运动轴突的再生。早期研究证实，ChABC酶解CSPGs能显著促进轴突再生和功能恢复。针对PTP-σ受体的药物（如ISP）也被证明能促进5-羟色胺能纤维再生和呼吸轴突发芽，改善功能。此外，病理水平的CSPGs还能通过LAR/PTP-σ轴加剧神经炎症、促进少突胶质前体细胞和移植的神经前体细胞死亡，从多个层面阻碍修复。不过，也有研究指出，特定CSPG异构体（如CSPG4, CSPG5）在损伤早期可能有助于轴突发芽和组织结构的初步稳定，提示CSPG家族成员功能具有多样性。
- •
多发性硬化（MS）：在MS患者的活动性斑块和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）动物模型中，均观察到神经蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖和聚集蛋白聚糖的上调，这与星形胶质细胞增生相关。CSPGs可能通过抑制少突胶质前体细胞（OPCs）的存活、分化和髓鞘再生，从而阻碍修复。在EAE模型中，阻断PTP-σ信号或降解CSPGs能减轻炎症、促进OPCs分化和再髓鞘化，改善临床症状。
- •
阿尔茨海默病（AD）：在AD患者和模型小鼠的大脑中，同样存在PNN和CSPGs的异常。Aβ斑块周围PNN结构受损，可能加剧神经元变性和突触丢失。有趣的是，通过ChABC适度重塑PNN，或在AD模型小鼠中条件性敲除聚集蛋白聚糖，可以增强突触可塑性，改善记忆功能。这表明，靶向CSPGs/PNN可能成为缓解AD相关记忆障碍的一种潜在策略。
靶向CSPGs的治疗策略：打破抑制，促进修复
鉴于CSPGs在病理中的关键抑制作用，科学家们开发了多种策略来“软化”或“绕过”这个再生屏障：
- 1.
酶解消化：使用细菌酶软骨素酶ABC（ChABC）或其工程化变体（如ChASE）直接降解CSPGs的糖胺聚糖链，是最经典的方法，在大量动物模型中证实能促进轴突再生、可塑性和功能恢复。
- 2.
阻断CSPG-受体相互作用：开发针对PTP-σ或LAR受体胞外域的阻断肽、抗体或小分子抑制剂，干扰CSPGs与受体的结合，从而解除下游抑制信号。例如，ISP肽（针对PTP-σ）和ILP肽（针对LAR）已在临床前研究中显示出疗效。
- 3.
抑制CSPGs合成：通过干扰CSPGs生物合成通路中的关键酶（如磺基转移酶）或调控其表达的转录因子（如Sox9），从源头上减少病理性的CSPGs产生。
总结与展望
硫酸软骨素蛋白聚糖是中枢神经系统细胞外基质的核心要素，其功能具有鲜明的“两面性”。在发育过程中，它们以精确的时空表达和多样的结构变体，扮演着神经前体细胞“管家”、神经元迁移“向导”、轴突“路标”、突触“稳定器”和网络“成熟开关”等多重角色，是构筑健康神经网络的基石。然而，在损伤或疾病状态下，其病理性过度蓄积则转化为强烈的抑制性信号，通过PTP-σ/LAR等主要受体，在轴突再生、髓鞘修复、细胞移植和免疫调节等多个层面竖起屏障，阻碍神经修复。
对CSPGs双重角色的深入理解，不仅揭示了神经系统发育与修复的基本规律，也为治疗一系列难以攻克的中枢神经系统损伤与退行性疾病开辟了新的思路。未来的研究需要进一步阐明不同CSPGs家族成员在特定病理条件下的具体作用，揭示其信号通路的细胞特异性与交互对话，并推动现有靶向策略（如受体抑制剂、酶疗法）向安全有效的临床治疗转化。最终，旨在精准调控CSPGs的平衡，使其从再生的“绊脚石”转变为修复的“助推器”。
