《ACR Open Rheumatology》：Distinct by Design: Unraveling the Unique Clinical and Transcriptomic Identity of Juvenile Scleromyositis Overlap Compared to Juvenile Systemic Sclerosis and Juvenile Dermatomyositis: Implications for Care and Pathogenesis
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本文深入探究了儿童硬化性肌炎重叠症（jOverlap）这一特殊疾病实体，通过对比儿童系统性硬化（jSSc）和儿童皮肌炎（JDM），系统揭示了jOverlap在自身抗体谱、器官累及、治疗反应及外周血基因表达谱上的独特性。研究发现jOverlap患者以PM-Scl、U1-RNP和U3-RNP抗体富集为特征，转录组学分析显示其具有独特的基因表达模式和广泛的转录异质性。这些发现不仅强调了将jOverlap视为一个独立疾病实体的重要性，也为理解其发病机制、指导精准诊疗提供了新的科学依据。
材料与方法
本研究在两个三级转诊中心开展，纳入了被临床医生诊断为jSSc（n=25）、JDM（n=25）和jOverlap（n=26）的儿童患者，以及年龄和性别匹配的健康对照（HCs，n=21）。jOverlap组的定义基于临床医生的综合评估。研究收集了患者的临床数据、自身抗体谱和外周血样本。对所有样本进行了bulk RNA测序（RNA-seq），使用Illumina NovaSeq 6000平台。数据分析采用Partek Flow和DESeq2软件，差异表达基因（DEGs）的筛选标准为log2倍数变化绝对值≥1.5且错误发现率（FDR）<0.1。临床变量的组间比较采用了卡方检验和t检验。
结果
人口统计学与临床特征
jOverlap患者多为白人女孩，平均发病年龄（10.0岁）和诊断年龄（11.1岁）与jSSc患者（9.5岁和11.7岁）相近，但显著高于JDM患者（6.4岁和7.1岁）。在种族构成上，jOverlap患者中白人比例（65.4%）低于JDM患者（100%）。
治疗状态
jOverlap患者的未治疗病程（平均14.7个月）短于jSSc患者（31.8个月）。从诊断到采样时，jOverlap患者平均接受过4.4种免疫调节治疗，显著多于jSSc患者（2.3种）。与jSSc患者相比，jOverlap患者更多使用全身性糖皮质激素（80.8% vs 52.2%）和甲氨蝶呤（76.9% vs 21.7%）。jOverlap患者是唯一使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的群体（15%），而jSSc和JDM患者中均未使用。
自身抗体谱
jOverlap患者展现出独特的自身抗体谱。他们是唯一出现U1-RNP（34.6%）和PM-Scl（26.9%）抗体阳性的群体，而jSSc患者以Scl-70（拓扑异构酶I，52%）抗体为主，JDM患者以TIF1γ（44%）抗体为主。JDM患者是唯一存在抗体全阴性的群体（20%）。
器官系统表现
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肌肉骨骼系统：jOverlap患者关节症状（关节炎、关节活动度丧失）的发生率高于JDM患者，而肌炎（96.2%）和近端肌无力（61.5%）的发生率与JDM患者相似，但显著高于jSSc患者。肌肉萎缩在各组间发生率相近（8.0%-15.4%）。
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皮肤与血管系统：jOverlap患者具有典型的皮肌炎皮肤表现（向阳疹54.2%，戈谢征58.3%），其发生率介于jSSc（很低）和JDM（很高）之间。皮肤钙质沉着在jOverlap患者中最高（30.8%）。雷诺现象在jOverlap（76.9%）和jSSc（95.8%）患者中常见，但在JDM中罕见（4.0%）。甲襞毛细血管异常在各组普遍，但jOverlap患者的毛细血管扩张较少、脱落较多，模式更接近JDM。皮肤溃疡在jOverlap患者中最常见（47.8%）。
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胃肠道系统：胃食管反流在jOverlap（63.6%）和jSSc（62.5%）患者中发生率相似，但显著高于JDM（16.0%）。吞咽困难在各组基线时发生率相近。
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心肺系统：jOverlap患者是唯一有肺动脉高压（PAH）病史的群体（12.5%），且所有合并PAH的jOverlap患者均为RNP抗体阳性。间质性肺病（ILD）病史在jOverlap（30.8%）和jSSc（37.5%）患者中常见，但在JDM中罕见（4.0%）。jOverlap患者异常心电图（20.0%）和超声心动图（27.3%）的比例高于jSSc患者。
转录组学分析
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jOverlap与健康对照的差异基因表达：与HCs相比，jOverlap患者共有295个显著DEGs，其中206个为蛋白编码基因。上调和下调的基因分别为209个和86个。最显著上调的基因包括与1型干扰素（IFN）通路密切相关的IFI27、SIGLEC1、IFI44L、USP18和RSAD2等。
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jOverlap与JDM的差异基因表达：与JDM患者相比，jOverlap患者有10个显著上调的DEGs。其中，RAB13（与硬化性神经退行性疾病相关）、MMEL1（与炎性关节炎相关）和MMP19（与肺纤维化相关）的上调尤为突出。
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样本聚类与异质性：t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）聚类分析显示，HC、jSSc和JDM的样本各自形成了相对独立的簇。然而，jOverlap的样本并未形成一个单一的紧密簇，而是广泛分布在所有簇中，凸显了其巨大的转录异质性。
结论
本研究证实，与jSSc和JDM患者相比，jOverlap患者具有独特的免疫表型和临床特征谱。其广泛的转录异质性表明，单纯的疾病分类不足以解释其基因表达模式。未来需要将差异表达基因与自身抗体、年龄和临床特征进行关联分析，以更好地定义这一重叠疾病实体。这些发现强调了将儿童硬化性肌炎重叠症视为一个独特临床实体的重要性，对其准确的临床和免疫学表征，对于改善这类患者的筛查、治疗和预后至关重要。
