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本综述聚焦于非那雄胺（Finasteride）戒断后诱发的“后非那雄胺综合征（PFS）”动物模型研究。研究者对成年雄性大鼠进行亚慢性给药（20天）及停药1个月后，通过旷场实验、高架十字迷宫及新事物寻求测试等行为学范式评估，发现药物戒断期（而非治疗期间）出现了显著的活动过度、中心区域探索减少及新事物回避等行为，共同指向明确的焦虑样行为表型。此结果与临床PFS患者的报告一致，强调了监控患者不仅在治疗期间、更应在停药后行为学变化的重要性，为理解PFS的神经行为学机制提供了关键的临床前证据。
引言
非那雄胺（Finasteride，即保法止或保列治）是一种5α-还原酶（5α-R）抑制剂，临床上被批准用于治疗良性前列腺增生（BPH）和雄激素性脱发（AGA）。5α-R不仅在周围组织中发挥关键作用，也参与了一些神经活性类固醇（如睾酮[T]和孕酮[PROG]）的活化过程。这些类固醇是神经系统功能的重要生理调节剂。然而，非那雄胺作为一种耐受性良好且相对安全药物的描述近年来受到了挑战。该药物在治疗期间和停药后会引起广泛的副作用，如性功能障碍、认知和心理障碍，这些是所谓的后非那雄胺综合征（PFS）的标志。临床报告显示，PFS患者停药后常出现精神混沌或脑雾、焦虑升高、抑郁等症状。动物模型研究结果存在争议，部分研究报道了抑郁样和焦虑样行为。为了进一步探索非那雄胺的行为学效应，本研究评估了其在成年雄性大鼠中的影响。
材料与方法
研究使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠。非那雄胺（3 mg/kg/天）溶解于含有5%乙醇（v/v）的玉米油中，皮下注射，连续给药20天。对照组（Vehicle）仅接受溶剂。共计40只大鼠随机分为两组。所有动物在两个时间点接受评估：末次注射后24/48小时（T0）和治疗停止后1个月（T1）。行为学分析包括旷场实验（OF）和新事物寻求测试（NST，使用第一批动物），以及高架十字迷宫（EPM，使用第二批动物）。旷场实验用于评估自发活动度和焦虑样行为（通过中心区域停留时间）；NST通过引入两个形状颜色不同的物体来评估探索性行为和趋近-回避倾向。所有统计分析使用GraphPad Prism进行。
结果
3.1 亚慢性非那雄胺给药引起有限的行为改变
在T0时间点（给药20天后），评估发现非那雄胺治疗组大鼠的总体活动度（总移动距离）与对照组无显著差异，但其冻结时间显著减少。评估焦虑样行为的中心区域停留时间在两组间也无差异。在新事物寻求测试中，对于物体1，治疗组的总探索时间有减少，但趋近行为无差异；对于物体2，所有参数均无差异。这些结果表明，亚慢性非那雄胺治疗的行为学效应有限。
3.2 停用非那雄胺后的长期行为改变
在T1时间点（停药1个月后），行为学发生了显著变化。在旷场实验中，非那雄胺治疗组大鼠表现出：
- 1.
活动过度：总移动距离显著增加。
- 2.
冻结减少：冻结时间显著减少。
- 3.
中心回避：在旷场中心区域停留的时间显著减少，这通常是焦虑样行为的指标。
进一步分析显示，这些效应在测试的前15分钟（阶段1）显著，而在后15分钟（阶段2）不显著，表明行为改变与对新环境的初始暴露相关。此外，治疗组大鼠在测试初期表现出更多的加速峰值和更高的竖立探索（Rear）频率与时间，这符合高反应性或唤醒状态增强的特征，与活动过度和焦虑样行为表型一致。而理毛行为（Grooming）无显著变化。
3.3 非那雄胺停药诱导显著的回避行为
在新事物寻求测试中，对照组大鼠表现出顺序性的物体探索模式。相比之下，非那雄胺治疗组大鼠总体上探索两个物体的时间都更少，并且需要更长时间去趋近物体，显示出对新事物的回避倾向。更重要的是，治疗组大鼠进入无物体角落的次数和在其中停留的时间均显著增加。通过计算偏好指数（负分表示回避物体），治疗组得分显著低于对照组，证实了其回避新奇刺激的倾向。热图分析直观显示，对照组动物偏好物体区域，而非那雄胺组动物偏好空旷区域。对T0和T1阶段数据的交互作用分析证实，这些行为学改变是停药后的结果，在刚结束治疗时并未出现。
在高架十字迷宫测试中，T0时间点各组在所有参数上均无显著差异。在T1时间点，虽然进入开放臂的次数和时间无差异，但非那雄胺治疗组大鼠显示出进入封闭臂次数增多的趋势，并且它们以显著降低的平均速度进入开放臂，同时在整个迷宫中的最大运动速度有增高的趋势。这些发现与在旷场中观察到的活动过度以及对潜在威胁（开放区域）的谨慎态度相符，进一步支持了焦虑样行为表型。
讨论
本研究表明，非那雄胺在成年雄性大鼠中诱导了明显的时间依赖性行为改变。尽管20天亚慢性治疗后（T0）的即时效应轻微，但在停药1个月后（T1）出现了显著的行为学异常。这些戒断效应包括显著的活动过度、旷场中心探索减少以及对新事物的明显回避，共同指示了一种焦虑样表型。这与临床观察一致，焦虑是PFS患者停药后最常报告的症状之一。
本研究新发现的“新事物回避”行为通常与啮齿类动物的焦虑样状态相关，也与临床中焦虑与新奇寻求行为减少相关的发现一致。这种行为改变可能与神经发生减少有关，此前在同一模型中发现非那雄胺戒断可导致海马齿状回神经发生（pH3阳性细胞数）减少。最近的RNA测序分析也显示，非那雄胺治疗及停药后，大鼠下丘脑和海马中均存在分子水平改变，海马可能在观察到的行为改变中起关键作用。
观察到的焦虑样行为很可能与神经活性类固醇水平的变化有关。研究表明，PFS患者及本实验模型均报告了神经活性类固醇水平的普遍下降，其中尤其重要的是具有强效GABA-A受体激动剂活性的别孕烯醇酮（Allopregnanolone）水平显著降低。GABA能系统失调与焦虑样行为相关。此前在同一模型中发现脑内某些GABA-A受体亚基表达水平发生改变，提示非那雄胺戒断期的行为学效应可能与这些机制有关。
结论
总之，本研究提供了有力证据，表明尽管非那雄胺在慢性治疗期间即时行为效应有限，但停药会导致以活动过度和焦虑样行为增加为特征的持久性行为改变。这些结果不仅显示了一种脆弱性增加的状况，也与PFS的临床报告相符，凸显了监测患者不仅在治疗期间、更应在停药后状况的重要性。尽管非那雄胺被广泛用于治疗AGA和BPH，但其长期神经精神后遗症，尤其是在治疗停止后，仍然 largely unknown。我们的发现强调需要进一步研究这些停药后持续效应的神经生物学机制，特别是神经活性类固醇和GABA能功能的作用。
