《Nature Medicine》：A small-molecule inverse agonist of PPARγ for advanced solid tumors: a phase 1 trial
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本文报道了全球首创口服小分子PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）反向激动剂FX-909在晚期实体瘤（尤其尿路上皮癌）中的I期剂量爬坡研究结果。该研究证实FX-909安全性可控，并在PPARγ高表达的尿路上皮癌患者中显示出初步抗肿瘤活性，为靶向该核受体治疗管腔亚型肿瘤提供了临床概念验证。
研究背景与理论基础
尿路上皮癌（UC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。尽管免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物等新型疗法改变了晚期UC的治疗格局，但大多数患者最终仍会出现疾病进展，凸显了对新治疗策略的迫切需求。分子分型研究揭示，约65%的晚期UC属于管腔亚型，其特征是高表达核激素受体和转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。PPARγ在正常尿路上皮稳态和再生中扮演关键的谱系决定角色，而越来越多的证据表明，异常的PPARγ激活驱动了管腔UC的肿瘤发生。基因组学证据包括PPARγ的反复局部扩增、激活突变，以及其 obligatory 异源二聚体伙伴RXRA的热点突变（如S427F/Y）。RXRAS427F突变可增强PPARγ–RXRA异源二聚化，稳定PPARγ的活性构象，并赋予其配体非依赖的转录激活能力。全基因组CRISPR筛选一致地将PPARγ鉴定为UC细胞系的关键选择性依赖，并且PPARγ激活的细胞系对PPARγ的基因敲除表现出极高的敏感性。拥有PPARγ获得或扩增的细胞系显示出癌基因成瘾现象，其增殖和生存依赖于持续的PPARγ信号传导。
靶向谱系特异性核激素受体是肿瘤学中经过临床验证的治疗策略。在管腔UC中靶向PPARγ的原理，可概念化为类似于前列腺癌中的雄激素受体抑制或乳腺癌中的雌激素受体抑制。这种类比不仅限于概念，管腔型乳腺癌和膀胱癌共享保守的转录程序，包括PPARγ通路激活和FGFR3改变的富集，提示PPARγ可能代表跨管腔实体瘤的可靶向谱系依赖性。
尽管有大量证据支持PPARγ作为UC的治疗靶点，但此前试图通过药理学方法拮抗PPARγ的努力，在逆转PPARγ激活方面效果有限。FX-909是一种合理设计的全球首创共价反向激动剂，它能稳定地强制PPARγ进入构象抑制状态。与被动阻断配体结合的拮抗剂不同，FX-909主动募集核共抑制因子（NCOR1/NCOR2），同时阻断共激活因子结合，从而实现对配体介导的和基础的PPARγ转录活性的强力抑制。临床前研究表明，在具有PPARγ突变或扩增、或RXRA突变的PPARγ激活UC细胞系中，FX-909显示出优先的敏感性。在PPARγ激活的UC异种移植模型中，FX-909实现了持久的肿瘤消退。
FX-909-CLINPRO-1 I期A部分（剂量递增）研究设计与患者特征
本研究是一项在晚期实体瘤（包括晚期UC）患者中开展的FX-909首次人体I期研究。剂量递增阶段（A部分）的主要目的是评估FX-909的安全性和耐受性，主要终点为剂量限制性毒性（DLT）的发生率以及不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度。次要目标包括：确定初步的II期推荐剂量（RP2D）和最大耐受剂量、表征FX-909的药代动力学特征以及评估FX-909的初步抗肿瘤活性。探索性目标包括评估FX-909的药效学效应以及潜在的FX-909反应预测性生物标志物。
剂量递增阶段采用了3+3设计，在2023年8月24日至2025年10月8日期间，共入组了56名晚期或转移性实体瘤患者，分为四个剂量水平（30 mg、50 mg、70 mg和100 mg，每日一次口服）。大多数患者为白人男性，中位年龄70岁。在46名接受治疗的UC患者中，中位既往治疗线数为3，既往治疗包括enfortumab vedotin联合pembrolizumab、enfortumab vedotin单药、抗PD-(L)1阻断和FGFR3抑制剂。大多数UC患者存在内脏转移。
安全性、耐受性与剂量限制性毒性
在30 mg和50 mg剂量水平未观察到DLT。在100 mg剂量水平，5名可评估DLT的患者中有2名经历了DLT：3级蛋白尿和3级高血糖。在70 mg剂量水平，13名患者中有1名经历了DLT（3级贫血）。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为100%，≥3级TEAE发生率为75%。最常见的任意级别TEAE包括血小板减少、疲劳、腹泻、贫血和高血糖；最常见的≥3级TEAE是贫血、血小板减少、疲劳和高血糖。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为95%，≥3级TRAE发生率为59%。最常见的任意级别TRAE与TEAE类似，最常见的≥3级TRAE是贫血、血小板减少、疲劳和高血糖。未发生治疗相关死亡。研究中位剂量强度在前56天内为91%。基于安全性和耐受性、药代动力学和药效学数据的总体情况，FX-909 30 mg和50 mg每日一次被选为初步的RP2D，用于进一步的随机Ib期研究。
药代动力学与靶点结合
FX-909在30 mg至100 mg剂量范围内，最大血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）呈剂量比例性增加，平均稳态半衰期支持每日一次给药，蓄积程度最小。通过配对皮肤穿刺活检评估了FX-909的药效学效应。在所有剂量水平均观察到稳健的靶点结合。FX-909诱导了经典PPARγ靶基因FABP4表达降低>75%，这与PPARγ的药理学反向激动作用一致。另外9个PPARγ相关靶基因也显示出类似的结果。暴露-药效学分析显示，FX-909血浆浓度与九基因复合物的抑制之间无显著相关性，这强化了在所有探索剂量水平均观察到靶点结合的结论。
抗肿瘤活性
在10名接受治疗的非UC癌症患者中未观察到抗肿瘤活性。在46名晚期UC患者中，40名具有可测量疾病的患者中有7名获得了确认的客观缓解（1例完全缓解和6例部分缓解），另有16名患者疾病稳定。在所有探索的剂量水平（30 mg、50 mg、70 mg和100 mg）均观察到了抗肿瘤活性的证据，在所研究的剂量中未观察到明确的剂量-反应关系。
探索性生物标志物分析：PPARγ蛋白表达作为富集反应人群的生物标志物
对2685名肌层浸润性UC患者的真实世界队列分析显示，管腔亚型占肿瘤的65%，并且富集了PPARγ扩增、RXRA突变和FGFR3突变。在I期研究队列中，PPARγmRNA表达在管腔肿瘤中显著高于非管腔肿瘤。基于实用性的伴随诊断开发考虑，研究开发了PPARγ免疫组化（IHC）检测方法（SP500抗体）。通过IHC评估PPARγ蛋白表达，定义肿瘤比例评分（TPS）为具有任何强度核PPARγ染色的肿瘤细胞百分比。
利用真实世界队列的PPARγmRNA数据为蛋白质表达阈值提供信息，通过线性模型将mRNA阈值映射到I期队列中的蛋白质表达，确定了一个临时的TPS截止值≥60%来定义PPARγ高亚组。在35名可评估生物标志物的晚期UC患者中，25名构成了PPARγ高亚组。在该亚组的大多数患者中观察到了治疗中肿瘤缩小，25名患者中有5名获得了确认的部分缓解。一名具有PPARγ高UC和非靶病灶的患者获得了完全缓解。PPARγ高肿瘤与管腔生物学特征具有高度一致性，并且显示出“冷”免疫表型，这与既往报道的对抗PD-1疗法反应有限一致。PPARγ高肿瘤还富集了FGFR3改变。值得注意的是，一部分缺乏PPARγ扩增或RXRA突变的PPARγ高肿瘤患者也对FX-909产生了反应。
循环肿瘤DNA的探索性分析
在29名有配对基线和治疗中血浆样本的晚期UC患者中，使用Caris Assure检测分析了ctDNA动力学。根据液体活检RECIST（LB-RECIST）框架对治疗中定量ctDNA变化进行分类，29名患者中有15名达到了LB-RECIST反应。LB-RECIST反应与可测量疾病患者的影像学反应相关。绝大多数（80%）达到LB-RECIST反应的患者具有PPARγ高肿瘤。
讨论与结论
FX-909-CLINPRO-1 I期A部分研究通过反向激动实现PPARγ药理学抑制的概念，在晚期UC中被证实是可行的治疗策略。该研究达到了其主要终点，证明FX-909（特别是在30 mg和50 mg每日剂量下）安全且可耐受。尽管入组了经过大量治疗的患者人群，但在所有探索的剂量水平均观察到了有希望的初步临床活性，包括确认的客观缓解和持久疾病控制的证据。探索性分析显示，肿瘤反应在PPARγ高（TPS ≥60%）肿瘤患者中富集，该亚组大多数患者经历了肿瘤缩小，且在多个剂量水平均观察到反应。此外，还观察到了治疗中ctDNA下降。
药代动力学和药效学数据支持FX-909在所有评估剂量下均为具有药理活性的口服生物可利用的PPARγ反向激动剂。通过皮肤活检中PPARγ靶基因FABP4的抑制证实了靶点结合，即使在30 mg剂量下也达到了超过临床前模型建立的75%生物学活性阈值。本研究的一个重要组成部分是并行开发了PPARγ IHC生物标志物，以优化筛选最有可能从FX-909中获益的患者。临时的TPS≥60%截断值，通过整合生物统计模型确定，能够准确按管腔谱系对患者进行分层，并与临床获益相关。该方法有助于前瞻性识别约65%的晚期管腔亚型UC患者。
总之，I期A部分结果确立了FX-909作为首个能够有效抑制人体PPARγ的药物，在经过大量治疗的晚期UC患者中显示出有希望的初步抗肿瘤活性，尤其是在PPARγ高肿瘤患者中。可接受的安全性特征、靶点结合的证据以及未来伴随诊断策略的开发，支持继续开发这种首创机制的方法。这些发现验证了PPARγ作为管腔UC治疗靶点，使其与雄激素受体和雌激素受体并列，成为成功靶向的、作为关键肿瘤学靶点的核受体。正在进行的B部分扩展研究将进一步明确PPARγ反向激动在PPARγ高晚期UC治疗中的作用，并有望将这种方法扩展到其他具有PPARγ激活的恶性肿瘤。
