《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Efficacy and safety of bofanglutide, a GLP-1 receptor agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial
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本研究聚焦于肥胖这一全球性公共健康挑战，针对现有GLP-1受体激动剂注射频率较高可能影响治疗依从性的问题，研究人员开展了一项2b期随机对照试验，旨在评估新型两周一次（Q2W）给药的长效GLP-1类似物——博方鲁肽（Bofanglutide）的疗效与安全性。结果显示，治疗30周后，所有剂量（12-48 mg Q2W）的博方鲁肽均能带来显著且剂量依赖性的体重减轻（9.75%至16.69%），疗效与等效剂量的每周给药（24 mg QW）相当，并可改善多项心血管代谢指标，安全性整体可控。该研究为开发更便捷的长效减重药物提供了有力证据，有望通过降低注射频率提升患者长期治疗意愿。
想象一下，每周只需打一次针，就能有效减轻体重、改善健康状况，这听起来对许多深受超重和肥胖困扰的人来说，无疑是个巨大的福音。以司美格鲁肽（Semaglutide）、替尔泊肽（Tirzepatide）为代表的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，正是近年来在体重管理领域掀起热潮的“明星药物”。然而，在真实的临床实践中，药物的效果有时会打折扣，其中一个关键原因在于患者的治疗依从性。即便是一周一次的注射频率，长期坚持对部分患者而言仍有一定挑战。那么，能否将注射间隔拉得更长，比如两周一次，在保证疗效和安全性的同时，为患者提供更便捷的治疗选择呢？这正是《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊近期发表的一项2b期临床试验研究所要回答的核心问题。
该研究由中国多个研究中心的研究团队共同完成，其核心目标在于评估一种名为“博方鲁肽”（Bofanglutide，研发代号GZR18）的新型长效GLP-1类似物，在每两周给药一次（Bi-weekly, Q2W）的频率下，对中国超重或肥胖成年人的减重效果、心血管代谢益处及安全性。这项研究的意义在于，它是首个专门探索“两周一次”给药的GLP-1类似物用于体重管理的2期试验，并直接对比了“每周一次”与“两周一次”给药方案的差异，旨在从“便捷性”这一可能影响长期治疗成败的维度，为肥胖管理提供新的解决方案。
为了回答上述问题，研究人员采用了随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验设计。研究自2023年6月持续至2024年6月，共纳入了340名中国超重（体重指数BMI ≥24且 <28 kg/m2，并至少伴有一种肥胖相关合并症）或肥胖（BMI ≥28 kg/m2）的成年受试者。受试者被随机分配至五个剂量组，分别接受不同目标剂量的博方鲁肽（12 mg, 18 mg, 24 mg, 48 mg Q2W 及 24 mg 每周一次 QW）或相应安慰剂治疗，为期30周，其中包括10-18周的剂量递增期和12-20周的剂量维持期。所有受试者在试验期间均接受标准化的生活方式干预指导。研究的主要终点是第30周时体重相对于基线的百分比变化，次要终点包括达到不同减重目标（如≥5%， ≥10%）的受试者比例，以及腰围、BMI、血糖、血脂、血压、肝功能等多种心血管代谢指标的变化。安全性评估则涵盖了治疗期间出现的不良事件、特别关注的不良事件（如胃肠道反应、低血糖）等。
研究结果
人口统计学和基线特征
入组的340名受试者平均年龄33.1岁，平均体重95.6公斤，平均BMI为33.2 kg/m2，男女比例均衡。超过92%的受试者属于肥胖（BMI ≥28 kg/m2），绝大多数（98.2%）至少伴有一种肥胖相关合并症，基线时合并脂肪肝、高脂血症和高尿酸血症的比例较高。各组间的基线特征均衡可比。
主要终点
治疗30周后，所有剂量的博方鲁肽均显示出显著优于安慰剂的减重效果。最小二乘均值（Least squares mean, LSM）显示，体重百分比变化呈现出清晰的剂量依赖性：12 mg、18 mg、24 mg、48 mg Q2W组分别为-9.75%、-12.55%、-13.66%和-16.09%，而24 mg QW组为-16.69%，安慰剂组仅为-1.15%。与安慰剂相比，各博方鲁肽组的治疗差异（即安慰剂调整后的减重幅度）在-8.60% 至 -15.54%之间，所有比较均有高度统计学意义（p <0.001）。这表明，无论是两周一次还是每周一次给药，博方鲁肽都能带来强效的体重减轻，且48 mg Q2W与24 mg QW的疗效相当。
次要和探索性终点
在达到预设减重目标的受试者比例方面，博方鲁肽组也显著更高。例如，在48 mg Q2W组，分别有96.8%、82.7%、61.5%和39.2%的受试者体重减轻了≥5%、≥10%、≥15%和≥20%，疗效水平接近代谢手术（Bariatric surgery）的效果。除了体重，博方鲁肽还能显著减小腰围、降低BMI，并全面改善心血管代谢风险因素：包括降低收缩压和舒张压、改善血脂谱（降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）、改善血糖控制（降低糖化血红蛋白HbA1c、空腹血糖FPG、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数HOMA-IR），并显著降低肝酶（ALT、AST）和血清尿酸水平。生活质量评估也显示，博方鲁肽治疗显著改善了与体重相关的生活质量。
安全性终点
博方鲁肽整体耐受性良好。治疗期间出现的不良事件（Treatment-emergent adverse events, TEAEs）大多为轻至中度（1-2级）。最常见的不良事件是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，发生率在博方鲁肽组为78.8%至90.6%，而安慰剂组为33.3%。这些事件主要发生在剂量递增早期，随治疗时间延长而减少。在48 mg Q2W组，由于剂量递增方案相对激进（缺少9 mg和18 mg中间剂量），胃肠道不良事件发生率和因此导致的试验中止率最高，提示优化递增方案的重要性。低血糖事件发生率低且均为轻度。未报告胰腺炎、自杀意念或行为。约32.7%至52.8%的受试者检测到抗药物抗体，但未检测到中和抗体，且抗体存在与否不影响疗效和安全性。
药代动力学终点
博方鲁肽的系统暴露量（血浆浓度）呈剂量依赖性增加。在稳态下，48 mg Q2W给药与24 mg QW给药的血浆暴露量（如血药浓度-时间曲线下面积AUC）相似，这从药代动力学角度解释了两种给药方案疗效相当的原因。药物半衰期约为1周，支持其两周一次给药的设计。
结论与讨论
本研究得出结论：在为期30周的治疗中，每两周一次给药的博方鲁肽（12-48 mg）在中国超重或肥胖成人中能产生显著、剂量依赖性的体重减轻，其幅度最高可达安慰剂调整后的14.9%（48 mg Q2W），与等效剂量（24 mg）每周一次给药的疗效（15.5%）相当。除了强大的减重效果，博方鲁肽还能带来广泛的心血管代谢益处，包括改善血糖、血压、血脂、肝酶和尿酸水平。其安全性特征与已上市的GLP-1受体激动剂类似，以轻中度胃肠道反应为主，整体可控。
该研究的重要意义在于多个方面。首先，它首次在2期试验中证实了“两周一次”给药的GLP-1类似物用于体重管理的可行性，且不减损疗效。药代动力学数据表明，48 mg Q2W与24 mg QW能达到相似的体内药物暴露，这是疗效可比的基础。其次，研究结果回应了临床实践中对提高治疗依从性的迫切需求。更长的给药间隔（Q2W）可能减少注射负担，从而提高患者的治疗坚持度，这对于肥胖这种需要长期管理的慢性疾病至关重要。尽管在当前的试验设计中，48 mg Q2W组因较快的剂量递增方案导致了略高的中止率，但研究者指出，在后续的3期试验中采用更和缓的递增方案有望改善耐受性。此外，研究还观察到胃肠道不良事件在每两周给药周期的第二周有所减少，提示Q2W方案可能为患者提供一段不良反应负担较轻的“窗口期”。
当然，本研究也存在一些局限性，如治疗周期相对较短（30周），可能尚未完全展现药物的最大减重潜力；受试者均为中国人，结果外推至其他种族需谨慎；以及高剂量组的脱落率问题提示了剂量优化空间。目前，针对博方鲁肽的3期确证性临床试验（NCT06728124；NCT07150975）正在进行中，将采用优化的剂量递增方案，并在更大人群和更长治疗时间内进一步验证其疗效与安全性。同时，一项在美国开展的2期试验（NCT06737042）也将评估其在更多样化人群中的适用性。
总之，这项2b期研究为博方鲁肽作为一种新型、高效且便捷的“两周一次”减重治疗方案提供了强有力的初步证据。它不仅展现了媲美甚至优于现有GLP-1药物的减重效力，更重要的是，其延长的给药间隔为改善患者长期治疗依从性带来了新的希望，有望在未来为全球亿万肥胖患者提供一个更具吸引力的管理选择。
