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本研究聚焦慢性疼痛与自杀死亡之间未被充分揭示的遗传关联。为探究二者的共享遗传易感性，研究人员整合犹他州自杀死亡研究（USMRS）队列的全基因组测序与电子健康记录（EHR）数据，通过计算多种慢性疼痛类型的多基因风险评分（PGS），系统评估了其与自杀死亡风险的关联。结果显示，多种慢性疼痛（MCP）和慢性广泛性疼痛（CWP）的PGS与自杀死亡显著相关，且此关联不依赖于临床疼痛诊断或性别。此外，还发现了单关节关节炎、背痛、慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）等特定疼痛类型的PGS与自杀风险的相关性。该研究揭示了慢性疼痛与自杀死亡之间存在显著的遗传重叠，提示共享的遗传基础可能是二者共病的重要机制，为从遗传病因学角度理解自杀风险、识别高危亚群提供了新见解。
在全球范围内，自杀是重大的公共卫生问题，其背后是复杂的遗传基础和多元的风险因素。长期以来，精神疾病与自杀的关联备受关注，但许多自杀死亡者并没有明确的精神疾病诊断。近年来，研究者的目光开始投向躯体健康状况，特别是慢性疼痛。慢性疼痛是一种普遍存在且高度遗传性的疾病，大量流行病学证据表明，慢性疼痛患者自杀的风险显著高于普通人群。这引发了一个关键的科学问题：慢性疼痛与自杀死亡之间密切的临床关联，究竟是疼痛本身带来的生理心理折磨所致，还是背后存在共同的遗传“土壤”在驱动？目前，从遗传学角度系统探讨不同慢性疼痛类型与自杀死亡风险关联的研究尚不充分，这限制了我们从根源上理解风险机制并进行精准预防的能力。
为了回答这个问题，一项发表在《Translational Psychiatry》上的研究，通过整合电子健康记录（EHR）和基因组学数据，对慢性疼痛与自杀死亡的遗传重叠进行了深入的整合分析。研究人员利用犹他州自杀死亡率研究（USMRS）的资源，对986名具有欧洲血统的自杀死亡者（SD）和415名人口学匹配的无病对照进行了全基因组测序。他们基于公开发表的大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，计算了七种不同类型慢性疼痛的多基因风险评分（PGS），并检验了这些PGS与自杀死亡状态之间的关联。该研究的核心目标是评估不同慢性疼痛类型的遗传风险是否独立地、或与临床诊断协同地，增加自杀死亡的风险，从而揭示潜在的共享遗传病因。
为开展此项研究，研究人员主要应用了几项关键技术方法。首先是基于大型队列（USMRS）的样本与数据整合，该队列提供了自杀死亡者的全基因组测序数据以及与犹他州人口数据库（UPDB）关联的长达二十年的全州电子健康记录。其次，研究利用国际疾病分类（ICD）诊断代码和表型代码（Phecode）来定义临床慢性疼痛诊断。第三，核心分析方法是多基因风险评分（PGS）计算，使用PRSice-2软件，基于已发表的多种慢性疼痛GWAS汇总数据，在研究对象中生成标准化的PGS。第四，统计上采用广义逻辑回归模型分析PGS与自杀死亡状态的关联，并调整性别和祖先主成分（PCs）作为协变量。此外，还进行了性别分层分析、按疼痛诊断分层分析、四分位数风险组比较、多变量逻辑回归以识别独立关联的疼痛类型，以及连锁不平衡评分回归（LDSC）分析以评估不同疼痛类型间的遗传相关性。最后，还通过孟德尔随机化（MR）分析探索潜在的因果关系，并进行了控制精神疾病等混杂因素的敏感性分析。
PGS反映了临床慢性疼痛诊断的患病率
在自杀死亡案例中，有17.24%具有慢性疼痛诊断史。无论是多部位慢性疼痛（MCP）还是慢性广泛性疼痛（CWP）的PGS，在有慢性疼痛诊断的案例中均显著高于无诊断的案例，表明计算的PGS能够有效反映临床表型。
慢性疼痛PGS与自杀死亡风险的关联
PGSMCP和PGSCWP作为连续变量，均与自杀死亡状态显著相关。与对照组相比，自杀死亡组具有更高的PGSMCP和PGSCWP。当将人群按PGS四分位数分组时，处于最高PGS四分位数组的个体，其自杀死亡的患病率也显著高于最低四分位数组。
对照组、SD-NCP和SD-CP三组间的PGS比较
为了评估临床慢性疼痛诊断是否影响PGS与自杀风险的关联，研究比较了对照组、无慢性疼痛诊断的自杀死亡者（SD-NCP）和有慢性疼痛诊断的自杀死亡者（SD-CP）。结果显示，PGSMCP和PGSCWP在SD-NCP和SD-CP组中均显著高于对照组。更重要的是，无论个体是否有慢性疼痛的临床诊断史，处于最高PGS四分位数组的个体自杀死亡风险都更高。这表明遗传关联独立于临床诊断而存在，但临床疼痛诊断的存在会进一步放大这种风险。
性别相关效应的评估
性别分层分析显示，PGSMCP和PGSCWP与自杀死亡的关联在男性和女性中均显著。在最高与最低PGS四分位数组的比较中，也观察到了一致的结果。
扩展的特定疼痛类型PGS关联分析
除了广泛的疼痛类型，研究还扩展分析了五种特定的疼痛状况：单关节关节炎、背痛、慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）、肠易激综合征和膝关节痛。其中，单关节关节炎、背痛和CIDP的PGS与自杀死亡显著相关。性别分层分析发现，肠易激综合征的PGS仅在男性中与自杀死亡相关。
不同疼痛类型间的遗传关系
连锁不平衡评分回归（LDSC）分析显示，MCP、CWP和背痛等几种慢性疼痛类型之间存在高度的遗传相关性，提示共同的遗传机制可能贡献于它们与自杀风险的关联。有趣的是，CIDP与其他疼痛条件均无显著的遗传相关性，尽管其PGS与自杀风险独立相关。
多变量关联测试
由于不同慢性疼痛类型间存在遗传相关性，研究进行了多变量逻辑回归测试，以评估所有疼痛类型PGS对自杀死亡风险的特异性关联。结果显示，MCP、CWP、单关节关节炎和CIDP这四种疼痛类型的PGS仍然与自杀死亡风险显著独立相关。
控制精神疾病后的关联分析
在控制物质使用障碍、焦虑症、双相情感障碍、重度抑郁症、阿片类药物使用障碍和睡眠相关障碍等精神疾病后，PGSMCP和PGSCWP与自杀死亡的关联仍然显著。然而，PGSCIDP在控制焦虑和重度抑郁症后失去了显著性，PGS单关节关节炎在控制睡眠障碍后也不再显著，提示精神疾病表型可能调节了部分特定疼痛类型的关联效应。
孟德尔随机化分析
孟德尔随机化分析未发现任何慢性疼痛类型与自杀死亡之间存在因果关系的证据。
基于PRS-CS方法的分析验证
作为敏感性分析，使用另一种PGS计算方法PRS-CS得到的结果与主要分析基本一致，支持了研究发现的稳健性。
该研究的结论与讨论部分深刻阐释了其发现的意义。研究表明，多种慢性疼痛类型与自杀死亡风险存在显著的多基因重叠，支持了先前双胞胎研究的观点，即共享的分子机制（如共享的遗传病因）而非疼痛状况本身的生理效应，可能是这两种现象共现的重要原因。最关键的是，这种共享的遗传风险不依赖于慢性疼痛的临床诊断。这意味着，即使一个人尚未被诊断为慢性疼痛，其遗传背景中蕴含的疼痛易感风险也可能同时增加其自杀风险。因此，仅治疗慢性疼痛症状可能无法完全消除潜在的自杀风险。反之，临床疼痛诊断的存在与遗传风险产生协同效应，共同推高风险。这提示，整合了EHR和遗传信息的风险模型，有望更早、更精准地识别高危个体。
研究揭示了不同疼痛类型与自杀风险关联的异质性。MCP和CWP在临床和遗传上高度相关，但在多变量分析中仍显示出对自杀风险的独立贡献，提示它们的遗传结构存在独特之处。更具启示性的发现是关于慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）。CIDP的遗传特征与其他疼痛类型迥异，且与自杀风险独立相关，这指向了一种不依赖于常见疼痛通路的、独特的神经病理性疼痛与自杀风险的共享遗传机制，可能帮助识别一个特定的自杀高风险亚群。
尽管通过PGS四分位数分组比较显示了未来用于风险分层的潜在应用价值，但本研究也存在若干局限性。样本中女性数量相对较少，对照样本量也小于案例组，可能影响统计效能，特别是性别特异性关联的分析。研究人群仅限于欧洲血统个体，结论的外推性需谨慎。此外，孟德尔随机化未发现因果关系，但作者指出未来更大样本的研究可能提供更多信息。
总之，这项整合基因组学与电子健康记录的研究，首次系统描绘了多种慢性疼痛类型与自杀死亡风险之间的遗传关联图谱。它从遗传病因学视角深化了对这一重大临床共病的理解，表明结合遗传和临床风险因素能更好地识别遗传重叠、潜在的因果方向或特定基因通路。这些发现不仅为理解自杀的异质性提供了新视角，也为未来开发针对具有高遗传性疼痛易感性的自杀高危亚群的预防和干预策略，奠定了重要的科学基础。
