《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Early Recurrent Hepatocellular Carcinoma with CK19 Positive Receiving Transarterial Chemoembolization After Surgical Resection: A Novel Risk Model Study
编辑推荐：
本综述聚焦CK19阳性表达的肝细胞癌（HCC）患者术后早期复发后，接受经动脉化疗栓塞（TACE）治疗后的预后。文章深入探讨了该亚型肿瘤更具侵袭性的生物学行为及对TACE可能的治疗抵抗，并构建了一个整合了CK19表达分级、是否转移、TACE治疗次数及是否联合全身治疗等多个因素的预后列线图（Nomogram）模型。该模型具有良好的区分度与预测准确性，为临床识别高危患者、优化个体化治疗决策提供了重要工具。
引言
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其临床异质性显著，不同亚型的生物学行为和预后差异巨大。其中，细胞角蛋白19（Cytokeratin 19, CK19）阳性表达的HCC亚型尤为值得关注。CK19是胆管上皮细胞和肝祖细胞的标志物，其在HCC中的表达与更具侵袭性的肿瘤行为、更差的总体生存率以及肝切除术后更高的早期复发风险密切相关。研究表明，CK19阳性HCC细胞具有干细胞样特性，且与对化疗和局部治疗（如TACE）的抵抗性相关。尽管TACE是治疗HCC的常用手段，但CK19阳性肿瘤可能对其反应更差。因此，深入研究此亚型患者的预后因素并构建个体化的预测工具，对于改善临床管理策略至关重要。
材料与方法
本研究回顾性分析了2014年1月至2023年12月期间，在两所中心接受TACE治疗的82例肝切除术后早期复发（术后2年内）且CK19表达阳性的HCC患者。通过免疫组织化学方法检测术后肝组织标本中的CK19表达，并根据阳性细胞比例将其分为I级（局灶阳性）、II级（+）和III级（++）。收集的数据包括人口统计学特征、肿瘤特征、肝功能Child-Pugh分级、治疗方案（是否联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和/或免疫检查点抑制剂（ICIs）等。研究比较了不同组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），采用COX回归分析确定独立的预后因素，并基于此构建了预测OS的列线图模型。模型的区分度和校准度分别通过受试者工作特征曲线（ROC）、校准曲线和一致性指数（C-index）进行评估。
结果
患者数据与生存分析
在82例患者中，大多数为乙型肝炎相关HCC。根据CK19表达分级，I级34例，II级37例，III级11例。治疗方案包括：单独TACE（47例）、TACE联合TKI（10例）、TACE联合ICI（5例）、TACE联合TKI和ICI（20例）。中位随访时间为305天，中位复发时间为194天。
生存分析显示，CK19表达分级与患者生存显著相关。随着CK19表达级别升高，患者的中位OS明显缩短：I级为1500天，II级为518天，III级仅为312天。PFS也呈现相同趋势，级别越高，中位PFS越短。此外，与仅接受TACE治疗的患者相比，接受TACE联合任何形式的全身治疗（靶向和/或免疫治疗）的患者，其OS显著延长（801天 vs. 486天）。特别是在TACE联合靶向及免疫治疗（TKI+ICI）的亚组中，OS获益更为明显。
预后因素与列线图模型
多因素COX回归分析确定了四个独立的预后因素：
- 1.
风险因素：CK19表达级别（风险比HR=3.127）和存在远处转移（HR=2.349）。
- 2.
保护因素：TACE治疗次数（HR=0.814）和联合全身治疗（HR=0.337）。
基于这四个因素构建的列线图模型显示出优异的预测性能。该模型在预测1年和2年生存率的曲线下面积（AUC）分别达到0.859和0.916，C-index为0.794。校准曲线显示模型的预测概率与实际观测结果具有高度一致性。
讨论
本研究证实，CK19阳性是HCC术后早期复发患者不良预后的强预测因子。高CK19表达与更短的OS和PFS相关，其生物学行为更接近胆管癌，表现出更强的侵袭和转移潜能。TACE治疗次数和联合系统治疗（靶向和免疫治疗）被确定为重要的保护性因素，能显著改善患者生存。
从机制上看，CK19的表达与复杂的信号通路网络相关，包括转化生长因子-β（TGF-β）、MAPK/JNK、MEK-ERK1/2等，这些通路参与了肿瘤的侵袭、增殖和免疫逃逸。针对TGFβ受体1（TGFβR1）或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）的抑制剂（如LY2157299、瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼等）在临床前研究中显示出对CK19阳性HCC的潜在疗效。此外，CK19阳性HCC的肿瘤免疫微环境通常呈现免疫抑制状态，调节性T细胞（Tregs）和PD-L1+CD4+T细胞比例较高，这为联合免疫检查点抑制剂治疗提供了理论依据。本研究中的个案显示，TACE联合阿替利珠单抗（atezolizumab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗取得了良好预后。
本研究构建的列线图模型成功整合了关键临床病理因素，为临床医生提供了一个直观、量化的工具，用于评估CK19阳性复发HCC患者接受TACE治疗后的个体化死亡风险，从而有助于早期识别高危患者并制定更积极的联合治疗方案，最终为患者带来生存获益。当然，本研究作为一项回顾性研究，存在样本量有限、选择偏倚等局限性，且模型尚未进行外部验证，其普适性有待未来更大规模的前瞻性研究进一步证实。
