《Cancer》：A trial of risk-adapted prostate cancer screening in a federally supported health center network serving a high-risk population
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这项研究评估了“智能PSA”筛查指南在芝加哥黑人高密度、高前列腺癌（PCa）死亡率社区健康中心网络中的应用效果。通过为期15个月的干预，该指南显著提升了初级保健医生（PCP）的风险适应筛查采纳率，使得前列腺特异性抗原（PSA）筛查率（每100名患者）从18.7增至33.0（Δ = 14.3）。干预后，活检检出率提高，癌症检出比例（74% vs. 43%）及高分级（GG>1）前列腺癌的绝对检出率上升，这验证了在高危、既往筛查不足的人群中强化筛查的预期效果。研究表明，在高风险社区环境中推广风险适应的PSA筛查是可行且有效的策略，但需注意未来对过度诊断的监控。
引言
前列腺特异性抗原（PSA）筛查前列腺癌（PCa）的历史波折，虽然降低了死亡率，但也引发了过度诊断和治疗担忧。前列腺癌死亡率的种族差异在所有主要癌症中最为显著，其中可补救的最大因素是早期检测不足。在美国黑人聚居区，晚期诊断很常见，初级保健医生对PSA筛查的价值和最佳方法也存在不确定性。为其他主要癌症制定的风险适应筛查协议已被证明能改善风险与获益的平衡，但相关机构对支持PCa风险适应筛查一直持谨慎态度，部分原因是缺乏实证数据支持。本研究旨在高危人群服务的联邦合格健康中心网络中，开展一项以初级保健医生为重点的干预试验，以评估“智能”PSA指南对筛查行为和活检结果的影响。
材料与方法
总体设计与研究人群
干预的直接对象是初级保健医生和诊所工作人员，通过电子健康记录和实验室数据库衡量干预影响。研究人群为芝加哥Mile Square健康中心（MSHC）六个社区诊所的、无前列腺癌病史的35岁及以上男性门诊患者。MSHC是伊利诺伊大学芝加哥分校的一部分。干预期自2020年11月11日至2022年2月28日，对照期为2017年至2019年的匹配日期。所有研究数据均来自电子健康记录和实验室数据库。
智能PSA干预
伊利诺伊大学癌症中心前列腺癌工作组创建了一个多学科委员会，制定了风险适应PSA筛查指南，旨在解决四个问题：何时开始筛查、复检频率、何时停止筛查以及转诊泌尿科的PSA阈值，同时考虑种族、家族史和PSA水平。指南如图所示。干预要素包括向初级保健医生进行宣讲、诊室内提醒、现场访问、患者手册和海报。在基线和12个月后对初级保健医生进行了调查。为PSA>4的患者分配了患者导航员以促进转诊。
数据分析
主要终点是比较研究期间PSA筛查累积发生率的差异，表示为每100名符合条件患者的筛查事件数。通过多变量逻辑回归分析，调整年龄、种族、总就诊次数、既往PSA、既往前列腺活检和就诊地点六个预设变量，以衡量干预期间筛查的独立相对比值。通过分层分析调查效应修正。比较了PSA水平在<4、4-10和>10 ng/mL阈值间的分布，并比较了活检结果。
结果
患者特征与筛查率变化
干预前和干预队列在患者数量、年龄、黑人患者百分比和初级保健医生数量方面相似。总体而言，接受PSA筛查的可能性在干预期间增加了76%，从每100名患者18.7次增至33.0次（Δ = 14.3；95% CI， 12.4–16.1）。在整个干预期，黑人患者接受筛查的可能性更高。在关键的60-69岁年龄组，黑人男性在干预期筛查率超过了非黑人男性。干预期的前四个月，触发的PSA医嘱迅速增加，随后保持稳定。
多变量模型显示，筛查增加不可归因于几个先验设定的潜在混杂因素。在无交互作用的基础模型中，干预的调整比值比为2.43（95% CI， 2.17–2.71）。干预对特定患者亚组的绝对影响存在差异。一些差异表明指南得到了遵循：例如，50岁以下黑人男性的筛查发生率增加了14.5/100，而非黑人男性增加了8.5/100。此外，指南建议所有PSA在2.5–4.0 ng/mL的患者在1年后复查PSA。PSA处于临界值的患者重复检测率在干预期显著超过干预期前。干预期间，筛查最有可能发生在首次就诊时，但随着总就诊次数增加，筛查仍然更为频繁。在干预期，既往PSA低于或高于4.0的患者的筛查发生率也高于无既往PSA的患者。
PSA水平与活检结果
在干预期，通常被认为具有临床意义的PSA浓度区间变化很小。平均对数PSA略低，但PSA的变异增加。活检发生率在干预期增加了60%，从每100次0.57次活检增至0.92次（Δ = 0.35；95% CI， –0.03 至 0.75）。活检中的癌症患病率从43%急剧上升至74%，所有前列腺癌的累积发生率增加了2.7倍（0.25 至 0.68/100，p = .007）。76%的前列腺癌分级高于GG1，GG1以上前列腺癌的发病率增加了约3倍（p = .008）。52%的前列腺癌为GG3-5，相对于对照期发病率增加了5倍。超过“有利中危”的改良国家综合癌症网络风险等级癌症的发病率也增加了约3倍。
讨论
本试验的主要目的是确定风险适应指南对服务于多数为黑人、前列腺癌死亡率升高人群的社区健康中心网络中初级保健医生PSA筛查的影响。研究结果表明，初级保健医生能够响应低强度干预，采纳并维持风险适应筛查，导致合格患者的筛查发生率大幅增加。干预效果是独立的，且在不同亚组中并不一致，这为遵循指南提供了证据。对50岁以下黑人男性的筛查不成比例地增加，且PSA在2.5-4.0之间的患者更可能按建议重新筛查。在干预期，即使就诊四次后，筛查可能性仍在增加，这表明初级保健医生对这些患者（尽管他们更需要医疗关注）的筛查更为坚持。基线前PSA正常的患者在干预期更可能被重新检测，而基线前PSA升高或活检阴性的患者也更可能接受筛查。与这些令人鼓舞的发现相反，数据表明对老年男性的过度筛查可能因干预而加剧而非缓解。
正如预期，对年轻男性筛查的增加使PSA水平下移，但这一效应被无既往筛查史的老年男性的检测所抵消。净结果是平均PSA浓度几乎没有下降，处于临床显著范围的患者百分比没有变化。然而，活检发生率大幅上升，且近四分之三的活检结果为癌症诊断。与PSA水平变化并行，筛查强化增加了所有风险级别的前列腺癌发病率，而对风险级别分布影响甚微。考虑到癌症具有较长的临床前潜伏期、检测具有较长的提前期，以及高风险人群既往筛查暴露相对稀疏，这些活检结果是可预测的。本质上，在大量潜伏病例存在的情况下，干预在初始阶段放大了对先前诊断出的相同侵袭性癌症模式的检测。这意味着，将新的筛查实践持续超过相对短暂的15个月，最终将随着潜伏病例库的演变，导致发病率下降和更低级别癌症的转变。一旦达到新的风险平衡，修改方案以减少临床不显著前列腺癌的检出将至关重要。
某些研究相关的局限性应予注意。干预与新冠疫情重叠，这给初级保健医生带来了额外挑战。尽管在两次研究期间电子健康记录软件从Cerner转换为Epic，意味着一些感兴趣的变量无法协调和比较，但干预期患者数量和总就诊次数相对未变。干预期间17.6%的患者就诊通过远程医疗进行，这与较低的筛查活动相关，表明干预影响可能被低估。虽然干预中包含了关注家族史，但由于医疗记录中数据质量被认为不足，我们无法在分析中处理此问题。
据我们所知，这是第一个证明在高风险社区环境中执业的初级保健医生能够采纳并维持简单的风险适应PSA筛查方案的试验。尽管此类方案最终可能减少潜在致命前列腺癌的发病率，但将存在一个过渡期，期间此类发病率实际上会增加。我们的结果与最近一个分解前列腺癌死亡率种族差异的模型一致，该模型发现黑人男性中临床前疾病的负担和诊断时侵袭性特征的更高流行率，支持了部署更好的早期检测方法的需要。我们并不认为我们的智能PSA指南是决定性的；需要对具有中期终点的其他指南进行试验。在近期，依赖昂贵或难以获取的检测方案可能在资源不足的设定中不可行。我们关注对初级保健医生的干预，因为他们是大多数癌症筛查的负责人，并且在间歇性护理期间的干预可能非常高效。一旦初级保健医生被激活进行筛查，通过协调的社区外展活动激活患者将产生协同作用的重要机会。
