编辑推荐：
低水平铅暴露通过调控DOCK2和PLEKHM3基因及引发氧化DNA损伤介导血红蛋白异常升高，性别和年龄显著影响效应强度。
廖晓静|陶琳|张兆瑞|彭赫|吴海梅|欧阳欣怡|李倩曦|于子涵|张子彦|吴佳慧|郭英鑫|王珊珊|王天鹏|陈丽轩|张伟琪|刘康|袁宇|李文定|肖永梅|吴汤春|邓启飞
广州医科大学公共卫生学院，中国广东省广州市511436
摘要
铅（Pb）是一种普遍存在的血液毒素，目前尚无安全的暴露限值。然而，低水平铅暴露对血液系统的影响及其机制尚未得到充分研究。为了系统地阐明低水平铅暴露对血液参数的影响，并进一步探索其潜在机制，我们招募了41,545名长期接触铅的职业人群（其中767人参与了详细的研究子集，4,407人被跟踪观察以建立队列），同时还包括816名焦炉工人和160名社区成人。我们首先评估了铅暴露与血液参数相关结果的横断面和纵向关联。随后，利用RNA测序技术和中介分析来探讨铅的血液毒性中可能的基因表达及相关生物过程。在所有横断面研究中，我们一致观察到铅暴露与血红蛋白（Hb）水平呈正相关（P<0.05）。进一步的研究发现，在队列研究中，全血铅（Bpb）水平增加1个标准差（SD）与Hb水平升高0.080个SD相关，且临床异常Hb升高的风险增加186.5%（P<0.001）。这些效应受到年龄和性别的显著影响（P交互作用<0.030）。我们共鉴定出369个与铅和血红蛋白相关的mRNA（校正假发现率后的P<0.040），并发现这些基因主要富集在基因损伤相关通路中。在多种基因损伤生物标志物中，8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-OHdG）介导了15.80%的铅-血红蛋白关联（P<0.05）。进一步的序列多中介分析表明存在两条重要途径：铅→DOCK2/PLEKHM3→8-OHdG→血红蛋白，分别解释了总效应大小的11.36%和14.39%。低水平铅暴露可能通过上调DOCK2和PLEKHM3的表达并影响氧化DNA损伤来增加血红蛋白水平，这揭示了低水平铅暴露的血液毒性及其潜在机制，值得进一步研究。
引言
铅是一种不可生物降解的重金属，在环境中持续存在，并容易在所有生态系统中积累。人类在日常生活和职业活动中通过多种方式接触铅，例如吸入受污染的空气、摄入受污染的食物和水，以及接触广泛使用的含铅产品（Collin等人，2022年；Grandjean，2010年）。然而，人体没有有效的铅排泄机制。此外，铅几乎会对人体的所有系统产生有害影响。因此，长期接触铅可能导致慢性积累，最终引发各种健康问题，即使在低暴露水平下也是如此（Xu等人，2023年；Collin等人，2022年；Grandjean，2010年）。由于其广泛的暴露来源、高积累能力和高毒性，世界卫生组织（WHO）将铅列为十大主要公共卫生问题之一（WHO，2024年）。1990年至2019年间，全球204个国家因铅暴露导致的疾病负担显著增加，残疾调整寿命增加了35.26%（从1,602万增加到2,168万），死亡人数增加了70.19%（从53万增加到90万）（Xu等人，2023年；Zhou等人，2022年）。铅相关疾病的发病率和死亡率在东亚和南亚尤为严重，尤其是在中国等发展中国家（Zhou等人，2022年）。因此，铅的毒性仍然是一个重要的全球公共卫生问题，对人类健康构成严重威胁。
铅通过吸入、摄入和皮肤接触进入血液，随着血液流动遍布全身，与靶器官和组织交换，最终在许多器官系统中引起剂量依赖性的损伤，如神经系统、骨骼系统、生殖系统、肾脏系统和心血管系统（Collin等人，2022年；Wani等人，2015年）。超过90%的铅在吸收后与红细胞（RBC）结合，因此血液系统是铅毒性的早期靶标之一（Collin等人，2022年）。血液系统的主要临床症状是血液参数的变化，特别是在高水平铅暴露下（即平均Bpb水平超过300 μg/L）出现的贫血（Ray，2015年）。大量证据表明，高水平的铅暴露会通过抑制血红素合成酶并损害造血干细胞功能来抑制血红蛋白（Hb）的合成（Ray，2015年）。为了减轻铅相关的不良健康影响，许多国家和地区制定了或推荐了多种卫生标准，并采取了实质性措施来降低各种暴露源中的铅含量，从而控制铅进入人体的量。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的建议，成人的Bpb水平应低于100 μg/L以防止铅相关的慢性健康损害（Alarcon，2016年；NTP，2012年）。然而，在长期低水平铅暴露的个体中（平均Bpb<100 μg/L），仍然观察到了显著的血液学效应（Hassan等人，2025年；He等人，2024年；Upadhyay等人，2021年；Kuang等人，2020年；Grandjean，2010年）。尽管如此，关于低水平铅暴露的血液学效应的流行病学证据仍然不一致且不明确。Hassan等人（2025年）进行的一项横断面研究观察到砖窑工人中红细胞计数、Hb浓度和总血细胞比容显著降低，而其他研究发现低水平铅暴露与普通人群（He等人，2024年）、儿童（Kuang等人，2020年）甚至动物实验（Upadhyay等人，2021年）中红细胞异常升高的风险呈正相关。考虑到不同慢性暴露水平下环境污染物对健康的影响可能存在显著差异（Agathokleous等人，2024年），迫切需要进一步探索低水平铅暴露的血液学效应，这有助于更好地理解其健康影响并建立针对低水平铅暴露个体的早期健康监测系统。
环境污染物暴露可以改变基因表达，影响多种分子和细胞过程，最终导致人类疾病的发生和发展（Herrera-Luis等人，2024年）。因此，系统地探讨环境因素对基因表达的复杂影响对于理解其致病机制至关重要（Herrera-Luis等人，2024年）。越来越多的证据表明，铅的致病性主要通过改变某些特定基因的表达来介导，进而引发氧化应激、炎症和DNA损伤（Akram等人，2023年；Akram等人，2019年）。一项关于铅诱导的神经毒性的研究发现，高水平的Bpb（超过200 μg/L）会降低谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸2A（GRIN2A）的表达水平，可能导致智力障碍或癫痫（Wu等人，2016年）。一些关于铅血液毒性的研究表明，Bpb水平超过100 μg/L会抑制δ-氨基乙酰丙酸脱氢酶（ALAD）的表达，导致氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS）的积累和血红素生物合成不足，进而可能引起贫血（Ray，2015年）。尽管如此，低水平铅暴露对基因表达的影响，以及受影响基因和相关生物过程对血液毒性发展的影响仍需系统研究，这有助于制定针对性的干预策略。
为了填补关于低水平铅暴露的血液毒性和潜在机制的知识空白，本研究招募了三种不同的成人群体：大规模和小规模群体，以及职业群体和社区群体。我们首先采用了横断面和随访研究设计，全面评估低水平铅暴露与血液参数相关结果的关联。然后，利用RNA测序技术筛选出与低水平铅暴露和血液参数相关的基因，并探讨了这些基因及相关生物过程（即本研究中的基因损伤）对铅暴露血液毒性的中介效应。这项研究可能提供新的证据，支持低水平铅暴露的血液学效应，并有助于更好地理解驱动低水平铅诱导的血液毒性的分子机制。
研究设计
本研究分为两个部分（图S1）。第一部分主要基于从中国广东省的一个常规多中心职业健康管理项目中招募的大规模职业人群，评估低水平铅暴露对血液参数相关结果的影响（图S1A）。由于关于低水平铅暴露是否会导致血液参数增加或减少的证据尚无定论，我们首先进行了
研究人群特征
研究对象的特征总结在表1、表S3和表S4中。“总LLE人群”是一个典型的低水平铅暴露人群，其平均Bpb水平远低于100 μg/L。然而，这些对象相对年轻（平均年龄：32.50岁），工作年限较短（平均值：3.91年）。此外，该人群大多数来自小型企业（34.04%）和欠发达地区（51.86%），并接受了常规
讨论
通过结合不同人群的多个流行病学研究，我们发现低水平铅暴露可能会增加许多血液参数相关结果，尤其是Hb浓度。这些血液效应在32岁以上的个体中更为明显。值得注意的是，低水平铅暴露与血液参数的阳性横断面关联在男性中更为显著，而其纵向关联
结论
总之，我们的研究提供了全面的流行病学证据，表明低水平铅暴露与血液参数相关结果的升高有关，尤其是Hb浓度，这些结果显著受到年龄和性别的影响。进一步的机制研究表明，低水平铅暴露可能通过调节多个基因的表达水平（尤其是DOCKER2和PLEKHM3）来影响氧化DNA损伤水平，从而导致Hb水平升高
作者贡献声明
李文定：方法学、调查。吴佳慧：方法学、调查。吴德刚：撰写——初稿、验证、监督、软件使用、数据分析、概念化。郭英鑫：方法学、调查。邓启飞：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督、资源协调、项目管理、资金获取、数据分析、概念化。于子涵：方法学、调查。肖永梅：验证。
伦理批准
本研究得到了广州医科大学、中山大学和同济医学院公共卫生学院的医学伦理委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意。
资助
本工作得到了广东省基础与应用基础研究基金会（资助编号：2024A1515030225）和广州院士专家工作站项目（资助编号：2024-D006）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
