空气污染与特发性肺纤维化（IPF）患者健康结局之间的关联：一项全国性的多中心队列研究

本研究纳入韩国23家医疗机构的1233例IPF患者，通过全国预测模型评估NO?和PM??暴露水平，分析其与死亡、急性加重及疾病进展的关联。结果显示，NO?每升高10 ppb，死亡率风险增加16.1%（HR 1.161, 95%CI 1.000-1.331, p=0.043），且与疾病进展相关（HR 1.184, p=0.071）；PM??与首次急性加重（HR 1.172, p=0.028）及加重频率相关（IRR 1.149, p=0.059）。结论强调空气污染对IPF长期临床结局的影响，需加强污染控制以改善患者预后。

　　

尹惠英（Hee-Young Yoon）|金顺英（Sun-Young Kim）|朴成宇（Sung Woo Park）|崔顺美（Sun Mi Choi）|李钟民（Jongmin Lee）|姜亨库（Hyung Koo Kang）|金松伊（Song Yee Kim）|尹洪硕（Hongseok Yoo）|朴正孙（Jong Sun Park）|李恩珠（Eun Joo Lee）|金永贤（Yong Hyun Kim）|宋镇宇（Jin Woo Song）

韩国首尔顺天乡大学医院内科肺病与重症监护医学科

摘要

空气污染与特发性肺纤维化（IPF）的进展有关。然而，在高污染地区进行的研究中，对各种临床结果的研究仍然有限。我们的目的是调查个体空气污染暴露与全国范围内IPF患者健康结果之间的关联。本研究纳入了来自23家医疗机构的1,233名IPF患者（平均年龄：67.1岁，男性占比：76.3%）。利用国家预测模型，根据患者的居住地址估算了他们个体接触二氧化氮（NO₂）和颗粒物≤10 μm（PM₁₀）的情况。Cox比例风险回归模型分析了空气污染物水平与死亡率、急性加重（AE）和疾病进展（DP，定义为肺活量相对下降10%）之间的关联。在1,233名患者中，60.7%死亡，37.1%出现急性加重，58.5%在63个月的中位随访期内出现疾病进展。在调整了个体和地区级协变量后的主要模型中，每增加10亿分之一的NO₂浓度，IPF患者的死亡风险增加16.1%（风险比[HR]：1.161；95%置信区间[CI]：1.000–1.331，p = 0.043）。NO₂暴露还与疾病进展有关（HR：1.184；95% CI：0.990–1.438，p = 0.071）。PM₁₀暴露与IPF患者首次出现急性加重的时间显著相关（HR：1.172；95% CI：1.020–1.344，p = 0.028），并与急性加重的频率有边缘相关性（发病率风险比：1.149；95% CI：0.990–1.318，p = 0.059）。我们的数据表明，个体层面的空气污染暴露可能影响IPF患者的长期临床结果。

引言

特发性肺纤维化（IPF）的特点是进行性肺纤维化，导致肺功能下降，死亡率较高，并且经常发生急性加重（Lee等人，2019；Raghu等人，2015）。尽管有持续的研究，但IPF的潜在机制仍不甚明了。遗传因素和环境暴露（包括有机或无机尘埃、吸烟和空气污染物）也被认为对疾病的发展和进展有显著影响（Abramson等人，2020；Michalski和Schwartz，2020；Park等人，2021）。最近的研究强调了空气污染是影响IPF结果的关键环境因素（Conti等人，2018；Cui等人，2023；Shull等人，2021；Wang等人，2023）。

空气污染物，包括细颗粒物、有毒气体和悬浮在空气中的有害化学物质，对肺健康有负面影响（Chen和Kan，2008）。包括IPF患者在内的脆弱人群特别容易受到这些空气污染物的影响。最近的研究将空气污染与IPF发病率增加（Conti等人，2018；Cui等人，2023；Shull等人，2021；Wang等人，2023）、肺功能变化（Johannson等人，2018；Sese等人，2018；Winterbottom等人，2018；Yoon等人，2023）、急性加重（AE）（Johannson等人，2014；Sese等人，2018；Tahara等人，2021；Tomos等人，2021）、住院率（Dales等人，2020；Liang等人，2022；Mariscal-Aguilar等人，2023）和死亡率（Goobie等人，2022；Mariscal-Aguilar等人，2023；Sese等人，2018；Yoon等人，2021）联系起来。我们之前的研究发现，使用基于患者地址的预测模型估算的污染物水平，空气污染与IPF相关死亡率和疾病进展（DP）之间存在关联（Yoon等人，2021，2023）。尽管有相关研究，但大多数研究是在污染水平相对较低的国家进行的（Conti等人，2018；Dales等人，2020；Goobie等人，2022；Mariscal-Aguilar等人，2023；Sese等人，2018；Shull等人，2021；Tahara等人，2021；Tomos等人，2021；Wang等人，2023；Winterbottom等人，2018；Zheng等人，2023）。此外，很少有研究使用个体层面的空气污染浓度数据，这突显了在高污染地区进行更广泛临床结果研究的必要性。韩国是一个特别适合这项研究的案例，其环境中的二氧化氮（NO₂）和直径10微米或更小的颗粒物（PM₁₀）浓度在经合组织国家中属于最高水平之一（Kim和Song，2017；世界卫生组织，2021）。这些高浓度水平是由城市化、工业活动和跨界污染造成的，并伴随着显著的地区差异（Yeo和Kim，2022），为在高污染环境下评估个体暴露对IPF结果的影响提供了独特的机会。

基于我们之前首次发现空气污染与IPF结果之间关联的单一中心研究（Yoon等人，2021，2023），本研究将调查扩展到了一个全国性的多中心队列（KICO）。通过整合23家机构的地址基础空气污染暴露估计数据和详细的临床数据，我们旨在研究空气污染与IPF关键健康结果（包括死亡率、疾病进展和急性加重）之间的关联。多中心设计和多样化的临床终点增强了研究结果的外部有效性，并提供了关于空气污染对IPF不同方面潜在影响的更广泛见解。

研究人群

我们的研究使用了来自全国KICO登记处的数据，该登记处回顾性地纳入了2001年至2016年间从23家医疗机构诊断出的1,635名IPF患者（Jegal等人，2022）。其中，我们排除了374名最终被诊断为非IPF间质性肺病（ILD）的患者和28名地址无法识别的患者。最终留下1,233名患者用于分析（图1）。在这些患者中，

基线特征和结果

在1,233名患者中，平均年龄为67.1岁，76.3%为男性，70.2%有吸烟史（表1）。患者的地址分布见图S4。2004年、2006年和2008年估计的平均NO₂浓度分别为24.6、23.4和27.0 ppb，而平均PM₁₀浓度分别为56.6 μg/m³、48.0 μg/m³和54.5 μg/m³（表1）。在中位随访时间为63.0个月的情况下（四分位数范围：31.0–86.0

讨论

我们的研究调查了韩国全国范围内IPF患者个体层面的空气污染暴露与健康结果之间的关联。我们发现，NO₂暴露与死亡率和疾病进展风险相关，而PM₁₀暴露与急性加重的首次发生和频率相关。这些发现强调了在IPF患者等脆弱人群中控制空气污染的公共卫生重要性。最近的多项研究也表明

结论

总之，我们的研究结果表明，长期个体层面的空气污染暴露与IPF的不良结果（包括更高的死亡率、疾病进展和急性加重率）之间存在关联。这些发现强调了将空气污染视为IPF管理中一个可调节风险因素的必要性。

作者贡献声明

朴正孙（Jong Sun Park）：撰写——审阅与编辑、方法学、数据管理。尹洪硕（Hongseok Yoo）：撰写——审阅与编辑、调查、数据管理。李恩珠（Eun Joo Lee）：撰写——审阅与编辑、调查、数据管理。尹惠英（Hee-Young Yoon）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、可视化、软件使用、方法学、调查、正式分析。宋镇宇（Jin Woo Song）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法学、资金获取、正式分析，

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性

本研究使用和分析的数据集可向相应作者索取。

资助

本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）基础科学研究计划（NRF2022R1A2B5B02001602）和生物与医学技术开发计划（NRF2022M3A9E4082647）的支持，该计划由韩国科学技术部资助。本研究还得到了韩国国家健康研究院（2021ER120701，2024ER090500）和韩国环境产业技术研究院的核心技术开发项目的支持。

利益冲突声明

? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：我没有任何需要声明的利益。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们要感谢韩国ILD研究小组的各位成员，包括蔚山大学医院内科的Yangjin Jegal（韩国蔚山大学医学院），首尔延世大学医学院Severance医院胸科研究所肺病科的Moo Suk Park，以及仁川吉医院Gachon医学院内科的Sung Hwan Jeong等。