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PFOS在甲状腺乳头状癌（PTC）组织中显著蓄积，并通过激活PI3K/AKT/mTOR通路诱导上皮-间质转化（EMT），促进肿瘤增殖、迁移和侵袭，体外及体内实验均验证了这一机制。
余雅玲|王毅|苏秀玲|蔡珍珍|王倩倩|王成龙|赵一伟|张同辉|胡丹杰|刘志艳
上海交通大学医学院附属上海市第六人民医院病理科，中国上海市伊山路600号，邮编200233
摘要
全氟辛烷磺酸（PFOS）是一种普遍存在且具有持久性的环境污染物，流行病学研究表明它与甲状腺疾病有关，但其对乳头状甲状腺癌（PTC）的毒性作用仍不清楚。本研究提供了临床证据，表明PFOS在人类PTC肿瘤组织中的积累量显著高于邻近的正常组织（p = 0.037），这突显了组织特异性的生物累积现象。为了研究其健康影响，我们使用低浓度（0.01、0.05 μM）的PFOS处理人类PTC细胞，模拟了慢性环境暴露。长期暴露显著增强了癌细胞的恶性表型，包括增殖、迁移和侵袭能力。从机制上讲，PFOS激活了PI3K/AKT/mTOR信号通路，进而驱动了上皮-间充质转化（EMT），表现为β-连环蛋白和SNAI1的上调，以及基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表达增加。这些促肿瘤效应部分可以通过PI3K/mTOR的抑制剂BEZ235得到逆转。利用小鼠异种移植模型进行的体内验证证实，PFOS暴露会促进肿瘤生长，并上调相同的信号通路和效应分子。本研究提供了综合的临床和实验证据，证明在环境相关浓度下，PFOS通过诱导PI3K/AKT/mTOR介导的EMT及相关酶的分泌来促进PTC的进展，为PFOS作为环境污染物在甲状腺肿瘤中的毒性作用提供了关键的实验证据，强调了加强环境健康风险评估和监管的迫切需求。
引言
近几十年来，甲状腺癌已成为全球最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在不同人群中急剧上升。这一趋势凸显了识别新的、可改变的风险因素的紧迫性，这些因素超出了已知的遗传因素（Boucai等人，2024年；Zhang和Xu，2024年）。乳头状甲状腺癌（PTC）占甲状腺癌病例的绝大多数，通常发展缓慢；然而，其中一部分病例会进展为侵袭性、转移性疾病，导致严重的发病率，并挑战现有的治疗模式。虽然像BRAF V600E和RAS突变这样的基因组改变是已知的驱动因素，但发病率的显著增加——尤其是在诊断实践没有相应变化的情况下——表明环境因素起着重要作用。在这些因素中，持久性有机污染物（如全氟和多氟烷基物质，PFASs）因其潜在的内分泌干扰和致癌或促癌特性而受到越来越多的关注，它们代表了环境暴露与人类致癌之间的关键联系，但其中的机制仍需进一步探索。
PFASs是一类广泛应用于工业和消费品中的合成有机氟化合物（Calafat等人，2007年；Eriksen等人，2009年）。它们极强的化学稳定性和生物累积潜力使它们能够在环境和生物体内长期存在（Armitage等人，2006年；Olsen等人，2007年）。全氟辛烷磺酸（PFOS）是一种典型的PFASs化合物，容易与脂质和蛋白质结合，从而在包括甲状腺在内的关键人体组织中积累（Liu等人，2021年；Pirali等人，2009年；Xie等人，2023年）。越来越多的流行病学证据表明，PFOS的体内负担与甲状腺癌风险增加有关（van Gerwen等人，2023年）。尽管有这些令人信服的观察数据，但直接证明PFOS暴露与PTC恶性进展之间的因果关系的实验证据仍然严重不足。
PTC的恶性进展是一个多步骤过程，涉及增殖失调、凋亡逃避和侵袭能力的获得。这一过程中的一个关键事件是上皮-间充质转化（EMT），在此过程中，上皮癌细胞失去极性和细胞间粘附性，获得更强的迁移和侵袭能力（Valenta等人，2012年）。这种转化的特点是间充质标志物（如SNAI1）的上调，通常伴随着基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP-2和MMP-9的分泌增加，这些酶通过降解细胞外基质（ECM）来促进侵袭（Kallakury等人，2001年；Stamenkovic，2000年）。在PTC中，EMT过程受到多种致癌信号通路的严格调控，尤其是MAPK和PI3K-AKT通路（Baloch等人，2022年；Giordano，2018年）。特别是PI3K/AKT通路，作为一个中心枢纽，整合了上游信号，促进细胞存活、生长和运动能力，通常通过激活其关键的下游效应分子mTOR来实现。
在这项研究中，我们进行了综合性的调查，将流行病学关联与机制因果关系联系起来。首先，我们证实了PFOS在人类PTC肿瘤组织中的显著积累。随后，通过体外和体内模型，我们证明了长期暴露于环境相关浓度的PFOS会增强PTC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。从机制上讲，我们发现PFOS激活了PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而驱动了上皮-间充质转化（EMT）。这项研究提供了直接的实验证据，证明了PFOS暴露与PTC进展之间的联系，进一步揭示了PFASs的毒性效应，并强调了进行更严格的环境健康风险评估的必要性。
研究参与者与样本收集
本研究招募了2023年8月至2024年10月期间在上海第六人民医院被诊断为PTC的30名患者。两位独立的、经验丰富的病理学家（L. Z.博士和Z. L.博士）根据世界卫生组织第五版甲状腺肿瘤分类标准确认了组织学诊断。已知居住在主要工业污染源附近的患者被排除在研究之外。每位参与者都提供了术前外周血样本（文本S1）。
PFOS在人类乳头状甲状腺癌组织中的富集
本研究共招募了30名PTC患者，包括20名非侵袭性和10名侵袭性亚型。患者的临床病理学和遗传特征见表S3。大多数患者为女性（80%），中位年龄为50岁（范围：37.5-60.8岁）。60%的病例原发肿瘤大小≤10毫米，33.3%的病例出现多灶性。50%的患者存在淋巴结转移（LNM），其中53.3%为中央淋巴结转移（CCLNM），20%为侧淋巴结转移（LCLNM）。
讨论
甲状腺对内分泌干扰化学物质特别敏感，PFASs因其环境持久性、生物累积性和广泛的人类暴露而成为令人担忧的污染物。流行病学研究已经建立了PFOS暴露与甲状腺功能障碍（Cirello等人，2024年；Du等人，2024年；Du等人，2023年；Petrosino等人，2018年）以及癌症风险增加（Du等人，2024年；Petrosino等人，2018年）之间的关联。然而，
结论
总之，我们的多学科研究建立了环境相关PFOS暴露与通过PI3K/AKT/mTOR介导的EMT促进PTC进展之间的直接联系。这些发现加深了人们对PFOS作为甲状腺特异性环境污染物风险因素的理解，并为流行病学关联提供了机制上的合理性。从公共卫生的角度来看，我们的结果强调了加强对饮用水和食品接触材料中PFASs监管的必要性。
作者贡献声明
王毅：数据整理。苏秀玲：监督。余雅玲：撰写——初稿、方法学、正式分析。王成龙：研究。赵一伟：概念构思。蔡珍珍：验证。王倩倩：研究。胡丹杰：可视化。刘志艳：撰写——审阅与编辑、项目管理、概念构思。张同辉：可视化
语言润色
在准备这篇论文时，作者使用了DeepSeek来改进语言和可读性。使用这些工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对内容负全责。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（82472629、82400388）、中国非传染性疾病-国家科技重大专项（2024ZD0525600）、上海市科学技术委员会自然科学基金（23ZR1448200）、上海东部人才计划领军人才项目（BJWS2025042）以及上海市创新医疗器械和药物示范项目（25SF1906305）的支持。
