《Food and Chemical Toxicology》：Endogenous formation of N-nitrosodimethylamine (NDMA) from dietary nitrite and nitrate intake and its association with cancer risk
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硝酸盐和硝酸盐代谢产生的NDMA与癌症风险相关，高NDMA暴露组整体癌症风险增加4%，结直肠癌风险增加12%，且超重与高NDMA暴露协同增加风险。
作者：石子伟、雷志群、朱文民、凌勇、王琦、魏胜
单位：华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病学与生物统计学系，中国湖北省武汉市430030
摘要
目的
亚硝酸盐和硝酸盐在人体内可经过内源性硝化作用生成亚硝胺。硝化作用与癌症风险之间的关联尚不明确。
方法
本研究纳入了英国生物银行（UK Biobank）队列中参与24小时饮食评估的参与者。采用基于生理学的药代动力学（PBPK）模型来估算饮食中亚硝酸盐和硝酸盐的代谢转化情况，并以NDMA作为代表性的亚硝胺。通过Cox比例风险回归分析评估癌症风险。
结果
在12年的随访期间，共发现27,438例新发癌症病例。与NDMA暴露最低组（<0.033 μg/天）的参与者相比，NDMA暴露最高组（>0.044 μg/天）的总体癌症风险增加了4%（95%置信区间：1.01-1.08），结直肠癌风险增加了12%（95%置信区间：1.00-1.26）。此外，超重与高NDMA暴露的结合显著增加了癌症风险（Ptrend = 0.001）。
结论
来自饮食中亚硝酸盐和硝酸盐的亚硝胺会增加总体癌症和结直肠癌症的风险。加强对促进硝化作用因素的监测和关注尤为重要，尤其是在高风险人群中。
引言
饮食中的亚硝酸盐和硝酸盐对人类健康的影响备受关注。水果、蔬菜、水和加工食品添加剂是这些物质的重要来源（Kotopoulou等，2022年）。欧洲食品安全局（EFSA）的风险评估表明，高风险群体的暴露量可能超过成人和儿童的每日可接受摄入量（ADI）（A?＝Mortensen等，2017a；Mortensen等，2017b）。流行病学研究表明，它们可能与乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和胃肠道癌症等癌症有关（Chazelas等，2022年；Jones等，2019年；Medgyesi等，2022年；Seyyedsalehi等，2023年）。对于不同来源的硝酸盐/亚硝酸盐，植物来源的与死亡率呈负相关，而动物性食品、加工肉类和自来水中的则呈正相关（N. P. Bondonno等，2024年）。同时，有研究表明，适量摄入植物来源的硝酸盐可能降低心血管疾病的风险（C. P. Bondonno等，2021年）。重要的是，国际癌症研究机构（IARC）指出，关于饮食中硝酸盐的流行病学研究结果并不一致，因为饮食中的硝酸盐主要来自含有维生素C和多酚等硝化抑制剂的蔬菜。因此，流行病学研究中经常分别评估饮食中的硝酸盐、饮用水中的硝酸盐和亚硝酸盐，这突显了将内源性硝化作用作为一个统一机制途径的重要性。
亚硝酸盐和硝酸盐在体内可转化为致癌的亚硝胺。饮食中的亚硝酸盐和硝酸盐是胃肠道中的主要硝化剂，导致致癌的N-亚硝基化合物（NOCs）的合成（Engemann等，2013年）。此外，唾液通过口腔菌群代谢口腔中的25%的硝酸盐，也为亚硝酸盐的生成提供了来源（Pannala等，2003年）。因此，评估亚硝胺的生成需要考虑亚硝酸盐和硝酸盐的摄入量。PBPK模型可以模拟这一过程。该模型采用 compartmental 结构来描述化学物质的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）（Mi和Lin，2025年）。它被广泛用于毒理学中的内部化学物质暴露和转化风险评估（Zhang等，2018年）。Lin等人利用PBPK模型量化了蔬菜中饮食中硝酸盐和亚硝酸盐的内源性暴露，并评估了健康风险（Y. J. Lin，C. J. Cheng等，2020年；Lin等，2020年）。同样，Zeilmaker利用动态体外胃肠道模型模拟了胃中N-亚硝基二甲胺（NDMA）的生成（Zeilmaker等，2010年）。目前，NDMA被广泛用于构建动物模型以研究亚硝胺的致癌性（Johnson等，2021年）。鉴于关于饮食中亚硝酸盐和硝酸盐联合暴露与癌症风险的研究有限，选择NDMA作为内源性剂量的代表性亚硝胺。
本研究利用PBPK模型量化饮食中亚硝酸盐和硝酸盐产生的内源性NDMA，并将其与癌症风险直接联系起来。本文将提供监测人体内亚硝酸盐和硝酸盐摄入量及硝化过程的科学指导和参考依据。
研究人群
英国生物银行（UKB）是一项始于2006年的大规模前瞻性队列研究，招募了50多万名37至73岁的参与者（Sudlow等，2015年）。参与者填写了自我管理的触摸屏问卷并提供了知情同意书。此外，他们还接受了面对面访谈，进行了身体测量，并提供了样本用于检测（Collins，2012年）。英国生物银行已获得相关伦理批准。
结果
89,356名男性和108,237名女性的平均年龄为56.14 ± 7.93岁。他们的日均硝酸盐摄入量为74.05 ± 56.62毫克，亚硝酸盐摄入量为2.47 ± 1.24毫克，内源性NDMA暴露量为0.43 ± 0.19 μg/天（补充表4）。相关性分析显示，饮食中的亚硝酸盐和硝酸盐摄入量与模型预测的NDMA浓度显著相关，相关系数分别为0.861（P < 0.001）和0.885（P < 0.001）。
讨论
本研究评估了饮食中亚硝酸盐和硝酸盐摄入量与NDMA内源性生成之间的关联。研究结果表明，较高的NDMA暴露与总体癌症风险增加4%以及结直肠癌风险增加12%相关。值得注意的是，随着NDMA暴露量的增加，癌症风险持续上升。在各种饮食来源中，绿叶蔬菜和卷心菜对硝酸盐摄入的贡献最大（38.98%）。
结论
饮食中的硝酸盐和亚硝酸盐产生的亚硝胺内源性生成与总体癌症和结直肠癌症风险增加有关。为了降低潜在的健康风险，有必要加强对促进硝化作用因素的监测和控制，尤其是在超重等高风险人群中。
作者贡献声明
石子伟：撰写 – 审稿与编辑、撰写初稿、数据可视化、方法学设计、概念构思。
雷志群：撰写初稿、方法学设计。
朱文民：数据管理。
凌勇：撰写初稿、方法学设计。
王琦：监督、概念构思。
魏胜：监督、概念构思。
声明与披露
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务或个人利益冲突。
