《Food and Chemical Toxicology》：Diethyl phthalate-induced oxidative stress, genotoxicity, and thyroid hormone disruption in female Wistar rats
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本研究通过亚急性给药评估DEP对雌性大鼠甲状腺组织的遗传毒性和内分泌效应，结果显示DEP剂量依赖性降低T3、T4水平升高TSH，增加氧化应激标志物及DNA损伤，并伴随甲状腺组织病理学改变，证实DEP对甲状腺功能的危害。
阿伊谢·科穆尔居（Ay?e K?mürcü）| 米哈梅特·吉汉·亚瓦斯（Mehmet Cihan Yava?）
土耳其马尔丁阿尔图克卢大学（Mardin Artuklu University）研究生教育研究所生物系
摘要
背景
邻苯二甲酸二乙酯（DEP）是一种常见的增塑剂，广泛用于化妆品和个人护理产品中，已知会导致氧化应激和内分泌紊乱。其普遍使用引发了对甲状腺毒性的担忧。
目的
本研究旨在通过甲状腺激素、氧化应激标志物、DNA损伤和组织病理学方法，评估亚急性DEP暴露对雌性Wistar白化大鼠甲状腺组织的遗传毒性和内分泌影响。
方法
28只雌性Wistar白化大鼠被分为四组（每组7只）：对照组、100 mg/kg组、300 mg/kg组和600 mg/kg组。这些大鼠口服DEP共21天。通过彗星试验（Comet Assay）评估DNA损伤，测量氧化应激标志物（TAS、TOS、OSI），并使用ELISA检测血清中的TSH、T3和T4水平。同时监测体重并检查甲状腺组织。
结果
与对照组相比，T3和T4水平下降（P < 0.05），TSH水平上升（P < 0.05），TAS水平下降（P < 0.05），而TOS和OSI水平上升（P < 0.05）。彗星试验显示DNA损伤具有剂量依赖性（尾部DNA百分比，p < 0.05）。在高剂量DEP暴露下，甲状腺组织的组织病理学发生显著变化。
结论
亚急性DEP暴露会导致甲状腺组织出现剂量依赖性的遗传毒性、氧化应激和内分泌紊乱。这些发现强调了限制环境和人类DEP暴露的必要性。
引言
甲状腺是控制新陈代谢、生长和能量平衡的重要内分泌器官（Tallini和Giordano，2018）。甲状腺激素，主要是三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4），对正常的生长和组织生理平衡至关重要（Nilsson和Fagman，2017）。甲状腺的滤泡细胞产生这些激素，而滤泡旁的C细胞分泌降钙素，有助于钙的调节（Mense和Boorman，2018）。甲状腺激素的分泌受垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）调控，该轴的紊乱可能导致严重的代谢功能障碍（Gül等人，2020）。甲状腺滤泡细胞容易受到化学物质的影响，外源性化学物质可能干扰激素合成和腺体结构。
内分泌干扰物（EDCs）通过破坏激素信号通路对环境和人类健康构成重大风险。这些物质包括农药、增塑剂、工业化学品、金属和植物雌激素（Zoeller等人，2012；Yilmaz等人，2020）。除了雌激素或抗雄激素作用外，一些EDCs还可能与甲状腺激素系统和其他核受体相互作用，从而扰乱内分泌平衡（Diamanti-Kandarakis等人，2019）。邻苯二甲酸盐作为常见的增塑剂，在环境中广泛存在。通过食物、饮料、吸入和家庭用品的被动暴露与激素失衡、生殖毒性和发育障碍有关，这一点得到了计算机模拟、体外实验、体内实验和有限流行病学数据的支持（Benjamin等人，2017；Mariana和Cairrao，2020）。
研究表明邻苯二甲酸盐会影响内分泌系统。尽管DEP和其他邻苯二甲酸盐类物质已被证明具有遗传毒性，但针对其对甲状腺影响的研究仍较为有限（Al-Saleh等人，2017；Ping等人，2018）。
先前的实验和流行病学研究表明，邻苯二甲酸盐暴露，特别是邻苯二甲酸二乙酯（DEP），与循环中甲状腺激素浓度（尤其是T3、T4和TSH）的变化有关（Meeker等人，2007；Boas等人，2010）。动物模型显示，DEP和其他邻苯二甲酸盐暴露后甲状腺激素谱会随剂量和性别发生变化（Shiraishi等人，2006；Barali?等人，2020），而人类研究则报告了邻苯二甲酸盐代谢物与甲状腺激素水平之间的负相关关系（Boas等人，2010；Meeker和Ferguson，2011）。然而，关于DEP暴露后甲状腺组织特异性损伤和遗传毒性效应的信息仍然很少（Al-Saleh等人，2017；Ping等人，2018）。
鉴于邻苯二甲酸盐可能干扰甲状腺激素调节并可能导致组织损伤，以及甲状腺在代谢平衡中的关键作用，评估DEP对甲状腺的具体有害后果至关重要。本研究旨在探讨不同剂量DEP暴露对雌性Wistar白化大鼠甲状腺组织的组织病理学和生化遗传毒性效应。预计这些结果将有助于更好地理解邻苯二甲酸盐暴露对甲状腺功能的可能风险，并为评估其对人类健康的影响提供依据。
实验伦理批准
所有动物实验均符合欧盟2010/63/EU指令关于科学用途动物保护的规定，并获得了迪克勒大学健康科学研究中心（Dicle University Health Sciences Research and Application Center）当地伦理委员会的批准（协议编号：2024/34）。实验所用动物由迪克勒大学健康科学研究中心提供，研究也在该中心进行。
测量动物体重
本研究开始和结束时对大鼠体重的测量结果见表1。最初，第4组（DEP 600 mg/kg/天）的平均体重最高，而第1组和第3组的平均体重最低。试验结束时，对照组和第2组（DEP 100 mg/kg/天）的平均体重最高，第3组（DEP 300 mg/kg/天）的平均体重最低。讨论
关于DEP的研究较少，但大多数研究集中在生殖和发育方面。虽然DEP影响甲状腺功能的机制尚不完全清楚，但据认为邻苯二甲酸盐可能通过与甲状腺激素转运蛋白结合或抑制甲状腺中的激素合成来降低激素的生物利用度。也有观点认为，邻苯二甲酸盐可能通过增加垂体中TSH的释放来刺激甲状腺。我们的研究结果表明……
局限性
本研究仅在鼠模型中进行，且仅在特定剂量和时间内进行，这限制了研究结果在人类甲状腺和不同暴露条件下的普遍适用性。此外，未测量与凋亡和炎症相关的特定分子标志物，仅使用了选定的氧化应激参数、激素水平、DNA损伤和组织病理学评分；因此，DEP的分子机制尚未完全阐明。未来的研究需要进一步探讨……结论
本研究结果表明，剂量依赖性的DEP暴露可导致甲状腺相关参数的变化。观察到的变化表明，短期剂量依赖性的DEP暴露可能通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴的内分泌机制损害甲状腺功能。尽管实验所用剂量超过了标准环境暴露水平，但结果仍显示DEP引起的毒性具有……作者贡献声明
阿伊谢·科穆尔居（Ay?e K?mürcü）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构思。米哈梅特·吉汉·亚瓦斯（Mehmet Cihan Yava?）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构思。
患者同意声明
无。伦理批准
本文不包含任何作者参与的人类受试者研究。所有动物实验均符合欧盟2010/63/EU指令关于科学用途动物保护的规定，并获得了迪克勒大学健康科学研究中心当地伦理委员会的批准（协议编号：2024/34）。允许复制其他来源的材料
无。临床试验注册
无。资金声明
本研究由马尔丁阿尔图克卢大学资助（项目编号：MAü.BAP.24.FBE.041）。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
我们感谢Fazile Cantürk Tan、U?ur ?eker、Gül ?ahika G?kdemir和?zzettin Tokta?在实验室中的分析支持。本研究基于我们在米哈梅特·吉汉·亚瓦斯指导下完成的硕士论文《邻苯二甲酸二乙酯（DEP）暴露对Wistar白化雌性大鼠甲状腺功能的遗传毒性影响的研究》（2025年6月30日，马尔丁阿尔图克卢大学，土耳其）。本研究得到了马尔丁阿尔图克卢大学的支持。
