综述：铁死亡在脱髓鞘疾病发病机制中的作用，特别关注多发性硬化症

《Human Gene》：The role of ferroptosis in the pathogenesis of demyelinating diseases with a special focus on multiple sclerosis

铁依赖性细胞死亡途径（ferroptosis）在脱髓鞘疾病如多发性硬化症（MS）中的作用机制、相关研究进展及铁螯合剂等治疗策略的潜力被综述。摘要指出，GPX4抗氧化轴功能抑制导致脂质过氧化是 ferroptosis 的核心机制，而铁代谢失衡和脂质氧化损伤与中枢神经系统的脱髓鞘病变密切相关。

　　

阿里雷扎·索莱马尼（Alireza Soleimani）| 谢伊达·哈利利安（Sheyda Khalilian）| 莫哈德塞·法蒂（Mohadeseh Fathi）| 扎赫拉·塔吉克（Zahra Tajik）| 苏德·加富里-法德（Soudeh Ghafouri-Fard）

伊朗德黑兰沙希德·贝赫什提医科大学医学院学生研究委员会（Student Research Committee, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran）

摘要

铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的非凋亡性细胞死亡机制，由小分子erastin激活。实际上，铁死亡是脂质过氧化的有毒反应的结果。大量证据表明，铁死亡参与了中枢神经系统脱髓鞘性疾病的发病机制。铁死亡在这些疾病中的确切作用仍在研究中。最近的研究结果表明，铁死亡在这些疾病的病理过程中起着重要作用，尤其是在多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）中。本文综述了铁死亡在脱髓鞘性疾病中的相关机制。进一步的研究将有助于发现调控铁死亡的新方法，从而改善这些疾病的治疗。

引言

铁死亡这一现象最早由Dixon等人于2012年描述（Dixon et al., 2012），它是一种由致癌性RAS选择性毒素erastin触发的、依赖铁的非凋亡性细胞死亡方式（Dixon et al., 2012）。Erastin通过抑制半胱氨酸的摄入导致谷胱甘肽耗竭，并使谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活（Yang et al., 2014）。正常情况下，GPX4能将有毒的脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇（Ursini et al., 1982）。因此，GPX4的失活会引发严重的脂质过氧化，最终导致细胞死亡。这种细胞死亡途径主要依赖于细胞内的铁等金属离子。铁死亡的形态学、生物学和遗传学特征使其区别于凋亡、坏死和自噬（Dixon et al., 2012）。图1总结了参与铁死亡的分子。

值得注意的是，小分子ferrostatin-1能够有效抑制癌细胞的铁死亡过程。由于该分子也能抑制器官型大鼠脑组织中的谷氨酸诱导的细胞死亡，这两种细胞死亡方式可能存在某些共同机制（Dixon et al., 2012）。事实上，erastin和谷氨酸都会干扰半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白的功能，削弱细胞的抗氧化防御机制，从而导致细胞死亡。从发现之初，人们就认为抑制铁死亡有助于保护生物体免受神经退行性病变的影响（Dixon et al., 2012）。要充分理解铁死亡在脱髓鞘性疾病中的作用，必须掌握其核心生化途径。铁死亡主要由Fenton反应驱动，其中细胞内的不稳定铁（Fe²⁺）催化过氧化氢和脂质过氧化物转化为高活性脂质自由基（Rochette et al., 2022; Zeng et al., 2023）。如果这一过程不受谷胱甘肽（GSH）-GPX4抗氧化系统的调控，会导致膜磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生过氧化（Mortensen et al., 2023; Sun et al., 2025; Tuo et al., 2026）。这些氧化脂质的积累会破坏细胞膜的完整性，尤其是在髓鞘和线粒体膜等富含脂质的细胞结构中（Yi et al., 2025; Liang et al., 2022）。铁代谢、脂质过氧化与膜损伤之间的这种直接联系，为解释脱髓鞘性疾病中富含脂质的少突胶质细胞的脆弱性提供了合理的机制解释（Abdukarimov et al., 2025; Jhelum et al., 2020）。

如前所述，铁死亡是脂质过氧化的结果（Stockwell et al., 2017）。尽管铁死亡的生理意义尚未完全阐明，但当细胞修复过氧化脂质的能力超出极限时，会发生一系列退行性变化，最终导致细胞死亡（Stockwell et al., 2017）。如果细胞死亡仅通过这一途径触发，那么铁螯合剂、亲脂性抗氧化剂以及减少多不饱和脂肪酸的摄入有望抑制细胞死亡（Stockwell et al., 2017）。

其他研究也强调了铁死亡与退行性过程之间的联系（Chen et al., 2024; Rogers et al., 2019; Hambright et al., 2017）。此外，脑部铁负荷过重和铁死亡可能参与了脱髓鞘性疾病的发病机制（Qin et al., 2023）。多项证据支持这一观点：首先，铁蛋白水平与髓鞘含量呈正相关（Mercer et al., 2018）；在多发性硬化症等炎症性脱髓鞘疾病中，活性星形胶质细胞会积累铁，相关铁转运蛋白的表达上调，表明这些细胞正在为吸收和安全回收铁做准备（Cheli et al., 2020）；铁螯合剂在动物模型中可以减轻临床症状，抑制免疫细胞的侵袭和增殖（Mitchell et al., 2007; Rayatpour et al., 2022）；抑制铁死亡还能改善动物模型的行为表现，减轻神经炎症和脱髓鞘损伤（Luoqian et al., 2022a）。本文综述了铁死亡在脱髓鞘性疾病，尤其是多发性硬化症中的病理机制。

节选内容

铁死亡在脱髓鞘性疾病中的作用

脱髓鞘性疾病包括多发性硬化症（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和其他白质营养不良症。这些疾病的特点是轴突周围的髓鞘逐渐丧失，导致神经元信号传导受损和神经退行性变化。图2展示了铁死亡在这些疾病中的病理作用。

作为脱髓鞘性疾病的代表，多发性硬化症一直是铁死亡研究的重点对象（表1）。

铁死亡在多发性硬化症中的作用

Li等人研究了CD4+ T细胞铁死亡对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中多发性硬化症发生和进展的影响（Luoqian et al., 2022a）。他们的计算机模拟研究表明，MS患者的CD4+ T细胞中GPX4（主要的铁死亡抑制剂）表达水平较高。在动物模型中敲除GPX4显著缓解了EAE的症状和病理表现。此外，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的浸润以及相关因子的产生也受到影响（Luoqian et al., 2022a）。

铁死亡在单基因白质营养不良症中的作用

铁死亡也参与了X连锁肾上腺白质营养不良症（X-linked adrenoleukodystrophy）的发病机制，这是一种由ABCD1基因突变引起的遗传性疾病。该疾病的主要特征是纤维母细胞中脂质过氧化物的积累以及铁死亡相关酶的失调（Petrillo et al., 2022）。同样，Pelizaeus-Merzbacher病（另一种X连锁白质营养不良症）也与铁死亡异常有关，因为该病患者的少突胶质细胞中PLP1基因发生突变（Petrillo et al., 2022）。

讨论

多项证据表明铁死亡在多发性硬化症及相关疾病中的病理作用。作为中枢神经系统（CNS）中产生髓鞘的细胞，少突胶质细胞特别容易受到铁死亡的影响。其原因可能与其高代谢需求和富含脂质的细胞膜有关。铁死亡主要与铁代谢紊乱、脂质过氧化以及抗氧化系统的失衡有关（Luoqian et al., 2022）。

作者贡献声明

阿里雷扎·索莱马尼（Alireza Soleimani）： 数据整理、概念构建。谢伊达·哈利利安（Sheyda Khalilian）： 数据整理、概念构建。莫哈德塞·法蒂（Mohadeseh Fathi）： 实验研究、数据整理。扎赫拉·塔吉克（Zahra Tajik）： 数据可视化。苏德·加富里-法德（Soudeh Ghafouri-Fard）： 文稿撰写、审稿与编辑、初稿撰写、指导。

资金情况

本研究未获得任何资助。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

不适用。