周德敏/肖苏龙团队开发扎那米韦-金刚烷胺偶联物：开辟双靶点协同抗流感新范式

　　

流感病毒作为高度传染性的呼吸道病原体，凭借持续而快速的基因突变能力，不断削弱疫苗与现有抗病毒药物的防控效果。当前临床一线神经氨酸酶（NA）抑制剂，如奥司他韦与扎那米韦，已在全球范围内出现不同程度的耐药问题。如何突破“单靶点、易耐药、疗效衰减”的传统路径依赖，构建更具耐药屏障与协同优势的新型抗流感策略，成为抗病毒药物研发的重要前沿课题。

2026年2月26日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室周德敏/肖苏龙研究团队在Journal of Medicinal Chemistry在线发表题为“Zanamivir-Amantadine Conjugate: A Dual-Action Agent with Broad-Spectrum Synergistic Antiviral Efficacy”的研究论文。该研究以“协同双靶点干预”为核心理念，通过分子层面的精准设计，将NA抑制剂扎那米韦与M2离子通道阻断剂金刚烷胺用化学连接子偶联，获得一类兼具双重机制的全新抗流感分子，为抗病毒药物从“单一靶点抑制”向“协同双靶点调控”转型提供了新的解决方案。

在所构建的系列分子中，优选化合物7j展现出较强的综合性能。该化合物不仅完整保留了扎那米韦对NA的高效抑制活性，更通过引入金刚烷胺“疏水标签”实现了对NA蛋白的诱导降解，赋予了分子“抑制+降解”的双重打击能力。同时，偶联策略显著改善了扎那米韦的膜通透性；而扎那米韦片段又可部分拮抗金刚烷胺诱导的细胞毒性自噬反应，在分子内部实现了“增效减毒”的精细平衡。

体外抗病毒实验表明，7j对包括NA及M2耐药突变株在内的多种甲型流感病毒（H1N1、H3N2）均表现出广谱且强效的抑制活性，EC50低至11.13 nM，较奥司他韦和扎那米韦提升约2倍，且细胞毒性显著低于金刚烷胺。机制研究进一步证实，7j可通过金刚烷胺疏水标签介导NA蛋白经泛素–蛋白酶体途径选择性降解（DC50 = 636.6 nM），在功能抑制之外叠加了蛋白水平清除效应；同时，7j仍有效阻断M2离子通道功能，并对金刚烷胺耐药突变体（S31N/I32N、S31N/G34E、S31N/R45H）保持活性，显著提升了对耐药病毒的应对能力。

药代动力学研究显示，7j静脉注射后的半衰期达5.72小时，较扎那米韦延长约14倍，并可通过静脉、鼻腔及灌胃等多种途径给药，体现出良好的开发潜力。在甲型H1N1致死性感染小鼠模型中，单次静脉给药7j即可实现100%存活保护，疗效显著优于扎那米韦、奥司他韦及帕拉米韦；在预防性给药模式下同样展现出独特优势。肺组织病理学结果进一步证实，7j可显著缓解病毒诱导的肺组织损伤，且未观察到明显肝、肾或心脏毒性信号。

该研究不仅提出了一种可验证的“双靶点协同+靶蛋白降解”抗流感新模式，也为经典老药结构的功能重塑与机制升级提供了范例。通过分子偶联实现药效协同、耐药突破与安全性优化的统一，为抗病毒药物研发开辟了新的策略，对应对未来可能出现的耐药流感毒株具有重要启示意义。

本研究获得国家自然科学基金、国家重大科技专项计划及云南省科技厅西南联合研究生院科技专项等项目支持。博士生王艺铭、化丽雯和段宏高为论文共同第一作者，周德敏教授与肖苏龙研究员为通讯作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一完成单位。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c03547 

天然药物及仿生药物全国重点实验室