《Chinese Medicine and Culture》：The Prognostic Impact of Enteropathy and Liver Disease in Common Variable Immunodeficiency: A Retrospective Cohort Study
编辑推荐：
这篇研究首次系统评估了CVID患者消化道和肝脏并发症的发生率及预后意义，发现CVID-E是胃肠道感染的独立风险因素，而CVID-L和确诊年龄是死亡风险的独立预测因子。研究强调了（CVID-E）和（CVID-L）的共发性及其对患者预后的显著不良影响，为临床管理和风险分层提供了重要证据。
INTRODUCTION
常见变异型免疫缺陷病（CVID）是成人最常见的症状性原发性免疫缺陷病，其特征是免疫球蛋白（Ig）G、IgA和/或IgM的产生减少。其临床表现具有高度异质性，除了感染性并发症，高达70%的患者还伴有自身免疫性或炎症性疾病。根据最新共识，CVID被划分为四种临床表型：无其他疾病相关并发症（既往称“仅为感染型”）、血细胞减少、多克隆淋巴细胞增殖以及不明原因的持续性肠病。事实上，肠道是一个相对频繁受累的器官。CVID相关肠病（CVID-E）见于9%–20%的CVID患者，是一种可累及胃肠道（GI）任何节段的肠黏膜和肠壁炎症性疾病。CVID相关肝病（CVID-L）的患病率则为11%–42%。肝脏受累的表现谱系广泛，可从肝酶轻度升高到门静脉高压、肝功能失代偿甚至肝衰竭。虽然肠道和肝脏疾病被认为会恶化CVID患者的预后，但来自长期随访队列的真实世界数据仍然不足。
METHODS
本研究为一项回顾性研究，纳入了1990年1月至2023年1月期间在西班牙一家三级医疗中心连续随访的所有成年CVID患者，诊断符合欧洲免疫缺陷协会标准。数据通过回顾临床病历收集。CVID-E的诊断基于客观的临床、内镜、组织学、影像学或血流动力学发现。具体标准包括：在结肠镜检查中证明存在斑片状肠道炎症（克罗恩病样模式）或结肠连续性炎症（溃疡性结肠炎样模式）；在十二指肠活检中观察到绒毛萎缩（乳糜泻样模式）；或在结肠镜检查外观正常但活检显示慢性炎性浸润（显微镜下结肠炎样模式）。仅出现胃肠道症状但无炎症或绒毛萎缩证据，或仅有孤立性胃肠道感染的患者不被视为CVID-E。
CVID-L的诊断则基于以下发现：影像学检查、肝静脉导管术、内镜操作或瞬时弹性成像显示门静脉高压征象；或肝活检存在特征性改变。仅有肝功能异常或脾肿大而无结构损伤或门静脉高压证据的患者不被视为CVID-L。
RESULTS
研究共纳入89例确诊的CVID患者，中位随访时间为12.2年。其中26例（29.2%）患有CVID-E，23例（25.8%）患有CVID-L。CVID-E与CVID-L同时存在的情况见于12例（13.5%）患者。与队列中其他患者相比，CVID-E患者更常出现肝脏受累、胃肠道感染和胃肠道癌症。多变量分析确定CVID-E是胃肠道感染的独立风险因素。在CVID-L患者中，12例（52.2%）同时存在CVID-E，且这些患者出现更多的CVID-E、脾肿大，并有更多的胃肠道癌症和胃肠道感染趋势。CVID-L和CVID诊断时的年龄是死亡率的独立风险因素。
关于CVID-E的特征与管理：在因可疑体征或症状而接受检查的52例患者中，最终26例被诊断为CVID-E。诊断时的中位时间为CVID确诊后6.4年。最常见的表型模式是克罗恩病样（46.2%），其次是溃疡性结肠炎样（23.1%）、显微镜下结肠炎样（15.4%）和乳糜泻样（15.4%）。十二指肠绒毛萎缩存在于所有乳糜泻样模式患者，也见于其他表型的大部分病例。胃肠道感染在CVID-E患者中显著更常见（73.1% vs 34.8%），最常见的病原体是蓝氏贾第鞭毛虫、空肠弯曲菌和艰难梭菌。CVID-E患者中胃肠道癌症的发生率也更高（15.4% vs 4.5%）。
关于CVID-L的特征与管理：在因可疑体征或症状而接受检查的56例患者中，最终23例被诊断为CVID-L。诊断时的中位时间为CVID确诊后13年。男性在CVID-L患者中更为常见。脾肿大（90.5%）和乙肝既往感染血清学标志物（52.2%）在CVID-L患者中更常见。CVID-L的临床表现与门静脉高压及其并发症相关：9例（39.1%）患者有食管静脉曲张，其中3例发生出血。组织学评估显示，大多数病例肝脏结构得以保留，仅2例患者显示显著纤维化。3例患者出现结节性再生性增生（NRH）。
对CVID自然史的影响：CVID-E和十二指肠萎缩模式患者的胃肠道感染显著更频繁。年龄小（OR: 0.96）和存在CVID-E（OR: 13.9）与胃肠道感染风险增加独立相关。观察到的5例胃肠道癌症中有4例是在CVID-E队列中诊断的。同时患有CVID-E和CVID-L的患者（n=12）比队列中其他患者遭受更多的胃肠道感染（75% vs 28.6%）和胃肠道癌症（25% vs 2.6%）。
死亡率：至分析时，共有12例（13.5%）患者死亡。死亡患者更可能患有CVID-L（58.3% vs 20.8%）以及同时患有CVID-E和CVID-L（33.3% vs 10.4%）。Cox回归分析发现，存在CVID相关肝病以及CVID诊断时的年龄是与CVID患者死亡风险独立相关的因素。生存分析显示，CVID-L患者（）的生存率与队列中其他患者相比无统计学差异，但多变量分析中CVID-L是死亡的强预测因子（HR: 10.56）。
DISCUSSION
本研究表明，超过四分之一的CVID患者可能出现肠道或肝脏疾病，这些表现是胃肠道感染和死亡的风险因素。值得注意的是，同时患有CVID-E和CVID-L的患者可能是一个预后更差的亚组。
CVID中的肠道受累具有异质性，最常见的是克罗恩病样模式，但十二指肠萎缩也频繁出现。十二指肠萎缩与更多的胃肠道感染和更高的死亡率相关。区分十二指肠CVID-E与真正的乳糜泻是复杂的，组织学评估至关重要。多达38.5%的CVID-E患者在CVID诊断之前或同时被诊断为肠病，提示临床医生应对新诊断的IBD或乳糜泻患者保持警惕，考虑CVID的可能性。
肝脏受累在CVID患者中常见，且提示预后不良。准确诊断需要考虑门窦血管性疾病（PSVD），这是一种以存在明确门静脉高压表现、肝活检无肝硬化为特征的疾病。肝脏硬度值和肝静脉压力梯度（HVPG）明显低于肝硬化患者。组织学上，结节性再生性增生是常见的表现。本研究发现，肝脏受累以及CVID诊断年龄是死亡率的独立预测因子，强调了对其进行专门评估的重要性。
有趣的是，12例患者同时患有CVID-E和CVID-L。肠道-肝脏轴可能是这种关联的致病解释之一。CVID患者肠道微生物群的α和β多样性降低，有益共生菌减少，而致病菌增加。肠道感染和低IgA产生可能导致肠道通透性增加，使得细菌及其产物进入门静脉循环，通过包括Toll样受体4（TLR4）激活在内的炎症通路诱发肝损伤。因此，必须特别关注同时存在肠道和肝脏受累的CVID患者，因为该亚组胃肠道感染、胃肠道癌症和死亡率的发生率均显著升高。这要求进行更严格的微生物学和内镜监测以及密切的临床与营养随访。
本研究存在一些局限性，包括回顾性设计固有的偏倚风险、可能缺失的数据、管理随时间推移的异质性，以及作为原发性免疫缺陷病诊疗中心的转诊偏倚可能使病例严重程度偏高。
CONCLUSION
胃肠道和肝脏受累在CVID患者中常见且经常共存。这些表现显著影响疾病进程，增加了胃肠道感染、胃肠道恶性肿瘤的风险，并且在肝脏疾病的情况下，增加了死亡率。同时患有CVID-E和CVID-L的患者被认为是预后更差的亚组。需要前瞻性多中心研究来更好地定义这些并发症并优化治疗策略。
