《Medical Care》：TyG-BMI and risk of CKD progression: Mediation by oxidative stress, fibrosis, and metabolic dysfunction
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本文探究了甘油三酯-葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）与慢性肾脏病（CKD）进展的关联，并揭示尿酸-高密度脂蛋白比值（UHR）、纤维化-4指数（FIB-4）及红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）是介导此风险的关键代谢、炎症与纤维化通路，为心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的机制研究与风险分层提供了新见解。
1. 引言
慢性肾脏病（CKD）是一项全球性的重大健康挑战，影响着全球8.43亿人。在心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征谱中，近30%的40岁以上成年人处于CKD前期，面临显著升高的心血管死亡和透析启动风险。甘油三酯-葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）是一个胰岛素抵抗的综合指标，与CKD进展密切相关。然而，其导致肾损伤的具体机制尚不明确。本研究假设TyG-BMI可能通过多种途径损害肾功能，包括尿酸代谢失调（尿酸-高密度脂蛋白比值[UHR]）、肝纤维化（FIB-4）和全身炎症（RAR）。为验证这一假设，本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，应用结构方程模型分析TyG-BMI与新发CKD的关联，并评估这些生物标志物的中介效应。本研究旨在阐明代谢性肾病的发病机制，为早期干预提供新靶点。
2. 材料和方法
2.1. 研究人群和数据来源
本研究数据来源于NHANES，这是一个由美国国家卫生统计中心进行的具有全国代表性、横断面的监测项目。NHANES采用复杂、多阶段、分层概率抽样设计，以选择代表美国非住院平民的参与者。调查方法包括结构化家庭访谈、标准化体格检查以及移动检查中心的实验室检测。研究方案获得了国家卫生统计中心机构审查委员会的批准，并获得了所有参与者的书面知情同意。本研究通过NHANES在线存储库获取了连续6个调查周期（2007-2018年）的公开数据。
2.2. 参与者筛选和CKM分期
从初始的60,936名参与者队列中，应用了以下排除标准：年龄<18岁、妊娠、以及关键变量（包括TyG-BMI、生物标志物[UHR、FIB-4、RAR]、肾功能参数或基本协变量）数据缺失。最终的分析样本包含10,855名成年人，他们根据既定标准被分为5个CKM阶段：阶段0（无危险因素）、阶段1（脂肪组织功能障碍/糖尿病前期）、阶段2（代谢失调/CKD）、阶段3（亚临床心血管疾病）和阶段4（临床心血管疾病）。为了考虑复杂的调查设计并得出具有全国代表性的估计值，在所有分析中纳入了适当的调查权重、分层变量和聚类项。数据集按7:3的比例随机分为训练集和验证集，用于研究结果的内部验证。CKD状态根据2012年肾脏病改善全球预后临床实践指南进行定义，将参与者分为非CKD和CKD组。
2.3. 暴露变量
TyG-BMI是胰岛素抵抗的一个经过验证的替代标志物，它整合了代谢和肥胖相关参数。其计算公式为TyG与BMI的乘积，其中TyG定义为[空腹甘油三酯水平（mmol/L）与空腹血糖（mg/dL）乘积的自然对数除以2]。更高的TyG-BMI值与升高的心脏代谢风险和胰岛素抵抗严重程度正相关。
FIB-4是一个用于评估肝纤维化的非侵入性生物标志物，结合了年龄、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）。FIB-4评分<1.45提示纤维化程度最小，评分在1.45至3.25之间表明中等概率，而>3.25则高度提示晚期纤维化或肝硬化。
UHR是一个新兴的代谢功能障碍和心血管风险标志物。其计算方法为血清尿酸（mg/dL）除以高密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）再乘以100。UHR反映了受损的嘌呤代谢和紊乱的脂质稳态。
RAR代表全身炎症和血液学变化。其计算方法为红细胞分布宽度（%）除以血清白蛋白（g/L），可作为炎症负担和营养缺乏的指标。
2.4. 结局和协变量
结局变量是CKM综合征的分期，根据美国心脏协会的分类定义，包括5个阶段。为分析目的，CKM综合征被二分为一个二元变量：阶段0表示不存在CKM综合征，阶段1至4表示存在CKM综合征。
分析中包含了一套全面的协变量，涵盖基本个人信息、家庭背景、健康行为和社会特征。个人信息包括性别、年龄、贫困收入比和教育水平。健康相关行为和临床指标包括吸烟状况、饮酒、甘油三酯水平、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和糖尿病状况。
2.5. 统计分析
描述性统计中，正态分布的连续变量以均数±标准差表示，非正态分布的变量以中位数和四分位数间距（IQR）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。分类变量以频数和百分比报告。采用逻辑回归模型估计系统性免疫炎症指数与CKD风险之间关联的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。使用限制性立方样条函数评估系统性免疫炎症指数与CKD之间的暴露-反应关系。在以下假设下进行因果中介分析：暴露（TyG-BMI）、中介变量（UHR、FIB-4、RAR）和结局（CKD风险）之间存在因果路径；变量间呈线性关系；不存在影响中介变量和结局的未测量混杂因素。间接效应及其95%CI通过1000次bootstrap重抽样进行估计。检验交互项以评估效应修饰，包括CKM阶段与系统性免疫炎症指数的交互项。所有统计分析均使用R软件4.4.2版本进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 研究参与者的基线特征
最终分析队列包括9265名参与者，其中4899人无CKD，4366人患有CKD。CKD参与者年龄显著更大，男性比例更高。在社会经济方面，教育程度存在差异，CKD参与者中完成大学学业的比例较低。CKD组表现出显著更差的心脏代谢特征，包括更高的高血压和糖尿病患病率。行为差异包括CKD个体当前吸烟率较低，饮酒率较高。
代谢评估显示，CKD组TyG-BMI评分分布存在显著差异，同时FIB-4提示肝纤维化增加。CKD受试者也表现出更高的UHR和RAR，尽管低密度脂蛋白胆固醇水平较低。
多变量逻辑回归确定UHR、FIB-4和RAR是经过逐步调整模型后CKD的强预测因子。UHR显示出强烈的剂量-反应关系，在完全调整模型中，每增加一个单位，CKD风险增加5%。FIB-4显示出最强的关联，每增加一个单位，CKD风险相应增加52%。RAR在调整模型中也保持显著关联。TyG-BMI显示出适度的关联。
限制性立方样条分析揭示了CKD与FIB-4、TyG-BMI、RAR和UHR之间的非线性关联。
3.2. TyG-BMI与UHR、RAR和FIB-4的关联
多变量线性回归分析显示，TyG-BMI与所有三个代谢标志物之间存在显著关联。对于UHR，TyG-BMI每增加一个单位，在所有模型中都观察到UHR升高，在整个调整过程中显示出稳定的关联。FIB-4显示出强烈的负相关。RAR显示出强烈的正相关，证实TyG-BMI在整个调整过程中与UHR、FIB-4和RAR生物标志物存在时间关联。
3.3. 代谢指数与CKM的关联
分层分析揭示了代谢指数在CKM谱中的阶段特异性效应。UHR显示CKD风险随CKM严重程度而渐进性增加。FIB-4呈现双峰风险模式，在阶段2和阶段4观察到峰值效应。RAR显示出从早期中性到晚期疾病风险升高的转变，这表明炎症在疾病进展过程中具有动态作用。这些发现凸显了代谢失调、肝纤维化和肾血管功能障碍在CKM不同阶段的不同机制贡献，支持了它们在风险分层和疾病监测中的应用。
3.4. UHR、FIB-4和RAR在TyG-BMI相关的CKM障碍向CKD进展中的中介作用
因果中介分析表明，TyG-BMI既直接地，也间接地通过系统性代谢紊乱促进了CKM谱中的CKD进展。通过UHR、FIB-4和RAR观察到显著的间接效应。TyG-BMI在调整了UHR和FIB-4的模型中保留了显著的直接影响，但在调整了RAR后，这种影响有所减弱。这些结果证实，TyG-BMI通过尿酸-脂质失衡（UHR）、肝纤维化（FIB-4）和全身炎症（RAR）促进CKD风险，突显了代谢功能障碍与CKM谱中肾功能恶化的多因素通路。
4. 讨论
CKM综合征代表了一个病理生理连续体，其中多系统相互作用可能严重影响CKD进展。在此背景下，本研究的结果表明，作为胰岛素抵抗的复合标志物，TyG-BMI似乎与CKD在不同CKM阶段的进展相关。本研究通过检验UHR、FIB-4和RAR的中介作用，进一步探索了潜在的潜在机制，揭示了这些代谢指数与肾脏结局之间的剂量-反应关系。值得注意的是，UHR和FIB-4在晚期CKM阶段与肾功能恶化显示出逐渐增强的关联，这可能支持它们作为高危CKM人群阶段特异性风险分层的生物标志物的潜在用途。
中介分析揭示了TyG-BMI影响CKD进展的三个潜在途径：尿酸代谢失调（UHR；占总效应的38.9%）、肝纤维化（FIB-4；22.2%）和全身炎症（RAR；14.3%）。尽管TyG-BMI与CKD仍然直接相关，但其大部分影响是通过这些途径间接介导的，其中UHR被确定为最重要的中介因子。这一发现突显了以尿酸代谢为治疗靶点的潜力。这些结果与先前关于尿酸在肾脏疾病中作用的研究一致。
本研究进一步阐明了肝纤维化在CKM综合征中TyG-BMI与肾功能障碍关系中的作用。研究结果证明了TyG-BMI与FIB-4之间存在阶段依赖性关联，在晚期CKM阶段尤为显著。中介分析表明，TyG-BMI对CKD进展影响的22.2%是通过FIB-4介导的。这些结果扩展了先前在非酒精性脂肪性肝病患者和一般人群中的观察，表明TyG-BMI可能部分通过肝纤维化促进肾损伤，可能是通过促纤维化介质的释放加剧了肾损伤。
红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）最近已被认可为各种疾病状态的预后生物标志物。先前的研究已确立了其临床实用性。在此证据基础上，本研究将RAR的理解扩展到CKM综合征背景，揭示其介导了TyG-BMI与CKD风险之间14.3%的关联。这一观察结果表明，RAR可能通过涉及微血管损伤和慢性全身炎症通路的潜在机制导致肾功能障碍。
本研究代表了对CKM综合征理论框架内TyG-BMI与CKD风险潜在关联机制的初步探索。横断面分析表明，TyG-BMI与CKD风险之间可能存在多通路关联，UHR、FIB-4和RAR可能促成了这种关系。虽然TyG-BMI四分位数的效应大小适中，但观察到的UHR和FIB-4更强、更一致的关联表明，在CKM背景下，这些中介因子可能是CKD风险更重要的贡献者。这些初步发现可能为理解CKM综合征中的多器官相互作用提供了一些线索：尿酸代谢异常可能涉及晶体沉积和内皮功能障碍，肝纤维化可能与促纤维化因子释放有关，而全身炎症可能通过微血管损伤途径影响肾功能。此外，这些关联似乎呈现出一定的双向特征——TyG-BMI可能通过这些介质影响肾功能，而肾功能损害反过来又可能加剧代谢失调。这些观察可能为将CKM综合征概念化为涉及多系统和多通路的动态病理生理网络提供了初步见解。
本研究有几个局限性需要考虑。首先，尽管调整了多个混杂因素，但由于未测量的变量，如饮食模式、遗传易感性和环境因素，可能存在残余混杂。其次，本研究结果的外推性可能有限，因为NHANES队列代表美国人群，需要在其他种族和地理人群中进行外部验证。第三，生物标志物的单时间点测量无法评估其随时间变化的动态及其对疾病进展的纵向影响。第
