综述：微塑料与纳米塑料诱导线粒体功能障碍并加速心血管疾病发病机制

《Archives of Toxicology》：Microplastics induce mitochondrial dysfunction and accelerate cardiovascular pathogenesis

本文系统阐述了微纳塑料(MNPs)通过诱导线粒体损伤，导致氧化应激、钙信号紊乱、基因组不稳定和炎症反应等机制，从而加速心血管疾病(CVD)进程的核心观点。这篇综述整合了MNPs损害心血管稳态的分子通路与临床证据，为理解这一新兴环境污染物如何成为心血管病风险因素提供了重要参考，并展望了潜在干预策略。

　　

综述：微塑料与纳米塑料诱导线粒体功能障碍并加速心血管疾病发病机制

背景

塑料在环境中破碎形成的微塑料（MPs，<5 mm）和纳米塑料（NPs，<1 μm），统称为微纳塑料（MNPs），已成为无处不在的污染物。越来越多的证据表明MNPs具有全身毒性，并在包括心血管系统在内的人体组织中被检出。线粒体作为能量生产和氧化还原调节的中心，在维持心血管稳态中扮演着核心角色。本文旨在综述MNPs如何损害线粒体功能，从而加速心血管疾病发病的分子机制。

物理化学性质驱动MNPs毒性

MNPs的毒性与其物理化学性质密切相关。毒性通常与颗粒尺寸成反比，与暴露浓度成正比。小于20 μm的颗粒可以穿透上皮屏障到达内部器官，而小于1 μm的颗粒则易于进入循环系统，与血管成分相互作用。此外，MNPs的不规则、尖锐形态比光滑的球形颗粒更能引起细胞损伤；表面功能基团（如氨基化）和正电荷会增强细胞摄取和毒性。环境中的MNPs会经历光降解和氧化等风化过程，改变表面性质，增加自由基形成。更重要的是，MNPs可作为重金属和有机毒素的载体，与铅等心血管毒素产生协同作用，共同损害血管功能。

MNPs损害心血管线粒体功能

MNPs通过多种途径破坏心血管组织中的线粒体稳态，其中钙稳态失调、氧化应激和对电子传递链的结构性损伤是核心机制。

钙稳态失调、线粒体膜电位改变及结构与功能损伤

MNPs暴露会上调线粒体钙摄取机制的关键组分，如线粒体钙单向转运体（MCU），导致过量的钙内流。这引起线粒体膜电位（ΔΨ_m）去极化、氧化磷酸化效率降低和生物能量崩溃。钙信号改变还会干扰心肌细胞的兴奋-收缩偶联，增加心律失常和收缩功能障碍的风险。

ROS诱发的膜不稳定性和谷胱甘肽依赖性氧化还原崩溃

MNPs通过诱导电子传递链的结构和功能损伤，导致电子泄漏和超氧化物产生增加。当活性氧水平超过细胞的解毒能力时，线粒体膜电位丧失，释放促凋亡因子，造成不可逆损伤。实验模型中，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）会升高丙二醛等氧化应激标志物，同时耗尽超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等抗氧化酶。谷胱甘肽是主要的线粒体抗氧化剂，在电子传递过程中中和活性氧起着核心作用。然而，慢性MNPs暴露会耗尽还原型（GSH）和氧化型（GSSG）谷胱甘肽池，导致氧化还原循环受损，损害线粒体的恢复能力。

胞质DNA感知驱动的炎症与进行性心血管损伤

线粒体氧化应激导致mtDNA泄漏到细胞质中，被cGAS-STING通路识别并触发下游炎症级联反应，促进心肌细胞衰老。这种活性氧扩增、mtDNA不稳定和慢性炎症的循环加速了心血管组织的老化和功能障碍。

MNPs诱导的线粒体功能障碍导致心血管生物能量衰竭

心肌细胞高度依赖线粒体氧化代谢来维持ATP生产。MNPs长期暴露会破坏这一紧密调控的生物能量系统，损害三羧酸循环（TCA cycle）并干扰mTORC1信号通路，从而减少ATP输出并促进线粒体降解。代谢组学分析进一步揭示，MNPs通过扰乱三羧酸循环、谷胱甘肽代谢和嘌呤代谢等关键生物能量途径来改变心脏的代谢景观。

热增强的MNPs毒性驱动代谢重编程和脂质失衡

高温会加剧MNPs的毒性，增加氧化磷酸化速率和谷胱甘肽周转率，加速能量耗竭和氧化损伤。与塑料相关的化学物质（如邻苯二甲酸二丁酯）会抑制葡萄糖摄取，改变乳酸脱氢酶活性，从而损害糖酵解通量。同时，MNPs还会损害支链氨基酸代谢，消耗亮氨酸和缬氨酸等心脏和免疫细胞功能的关键底物。此外，塑料添加剂通过激活PPARγ通路促进脂肪生成，诱导胰岛素抵抗和低度炎症，进一步损害心血管系统的恢复能力。

ROS驱动的mtDNA损伤与泄漏触发炎症信号传导

mtDNA由于靠近电子传递链、修复能力有限且缺乏组蛋白保护，对环境损害高度敏感。MNPs暴露产生高水平的活性氧，直接氧化mtDNA碱基并促进单链断裂，导致mtDNA突变和不稳定。受损的mtDNA可能逃逸到细胞质中，激活cGAS-STING通路，触发I型干扰素信号传导和无菌性炎症，从而加剧心血管组织中的线粒体驱动的炎症。

有缺陷的线粒体自噬、受损的自噬流及线粒体动力学紊乱

MNPs会损害线粒体质量控制过程，包括线粒体自噬、线粒体动力学和程序性细胞死亡通路的激活。MNPs暴露破坏了线粒体分裂与融合的平衡，促进了由Drp1介导的线粒体分裂，从而损害线粒体生物能量学并使细胞易于凋亡。在内皮细胞中，MNPs会降低细胞活力、血管生成能力和运动性，同时增加自噬应激和细胞死亡。

细胞焦亡与PANoptosis驱动心血管病理

MNPs通过NLRP3炎性体–caspase-1–GSDMD轴启动炎症性细胞死亡。该通路导致IL-1β和IL-18等促炎细胞因子释放，引起心脏纤维化和心室功能障碍。与重金属（如镉）共同暴露会放大细胞焦亡和凋亡信号，加剧心肌损伤。此外，MNPs还会诱导PANoptosis，这是一种整合了细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡的统一细胞死亡程序。MNPs诱导的活性氧和NF-κB活化可作为上游信号，驱动血管和炎症细胞的PANoptotic反应，最终导致平滑肌细胞死亡和血管不稳定。

线粒体对MNPs反应的性别特异性差异

生物学性别显著调节线粒体功能、抗氧化能力和对环境应激源的易感性。实验证据表明，雌性心血管系统对MNPs表现出不同的反应模式。雌性心肌细胞通常具有更高的抗氧化防御水平，例如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，这赋予了其对MNPs诱导的氧化损伤更强的抵抗力。雌激素通过增强氧化还原调节酶的表达和活性来调节线粒体功能。临床前模型也观察到性别差异，例如暴露于聚苯乙烯微塑料的雄性果蝇表现出更早的死亡、更低的抗饥饿能力和更快的代谢衰退，提示其线粒体损伤更严重。

MNPs引发心血管炎症与衰老

MNPs在血管和心脏组织中引发持续的低度炎症反应。这始于活性氧的过度产生、线粒体损伤和溶酶体功能障碍，最终导致TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子的释放，放大了系统和局部的炎症级联反应。血管内皮细胞作为血管稳态的守门人，在MNPs暴露下功能失调，导致血管舒张受损、通透性增加和白细胞粘附增强。

MNPs诱导的氧化应激加速了内皮细胞和心肌细胞的过早衰老。衰老细胞进入不可逆的生长停滞状态，并呈现出衰老相关分泌表型（SASP），持续分泌炎症细胞因子、蛋白酶和生长因子，加剧局部组织炎症和细胞外基质降解，促进动脉粥样硬化和血管重塑。代谢失调也促进了衰老过程，例如葡萄糖代谢改变和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的过度激活与纳米塑料诱导的内皮细胞衰老有关。

MNPs积累促进动脉粥样硬化与心血管功能障碍

聚乙烯和聚氯乙烯等MNPs已在人类颈动脉斑块、冠状动脉和外周血样本中被检测到。临床研究发现，在58.4%的晚期颈动脉斑块中检测到MNPs，且与炎症标志物升高及心肌梗死、中风和死亡等不良心血管结局风险增加相关。MNPs阳性斑块患者的死亡风险更高，凸显了MNPs在血管病理中的临床意义。MNPs通过以下几种相互关联的机制加剧动脉粥样硬化发生：诱导氧化应激和内皮功能障碍；促进巨噬细胞脂质摄取和泡沫细胞形成；引发炎症激活；以及增强血小板聚集和凝血功能，增加血栓风险。

此外，MNPs会损害内皮细胞迁移、血管生成和伤口愈合能力，从而降低血管修复能力。同时，它们促进细胞外基质降解和平滑肌细胞功能障碍，这是斑块不稳定和纤维帽变薄的特征。MNPs与其他污染物（如重金属、持久性有机化合物）的相互作用可能会放大其促动脉粥样硬化效应。

发育期心脏毒性

MNPs还会干扰心脏发育，导致心脏结构和功能异常，这在产前和产后早期暴露中尤为明显。在斑马鱼胚胎中，聚苯乙烯纳米塑料暴露会上调心脏转录因子，导致心脏形态改变、室壁增厚和收缩功能受损。母体暴露于MNPs可导致子代心脏异常，包括心室肥厚、胶原沉积增加以及心肌肥厚标志物表达改变，表明MNPs可能具有胎儿编程效应，使子代易患心脏代谢疾病。

从机制上看，MNPs通过激活Wnt/β-catenin和Notch信号通路（心脏发育和重塑的核心调节通路）来扰乱心脏发生。Notch1a、Jag1a和Her7的上调以及Wnt3a的抑制，扰乱了心脏形态发生过程中增殖与分化的平衡，导致结构异常和功能受损。

结论

MNPs通过多种复杂且相互关联的分子机制，损害线粒体功能，引发氧化应激、炎症和细胞死亡，从而加速心血管疾病的发病进程。性别差异显著影响其毒性反应。MNPs在人类动脉粥样硬化斑块中的检出及其与不良心血管事件的关联，凸显了其作为新兴心血管风险因素的重要性。理解MNPs暴露与线粒体损伤之间的分子相互作用，对于制定减轻环境相关心血管风险的靶向干预措施至关重要。未来的研究需要进一步阐明其长期影响和个体易感性，并探索潜在的治疗策略。