离子液体辅助的噻唑衍生物绿色合成方法，该衍生物具有增强的抗炎活性

《Journal of Molecular Liquids》：Ionic liquid-assisted green synthesis of thiazole derivatives with enhanced anti-inflammatory activity

高效环保的离子液体辅助合成系列噻唑衍生物及其抗炎活性研究。 离子液体作为绿色反应介质，成功合成8-12号新型噻唑衍生物，产率达95%。结构经FT-IR、NMR确证，化合物10在BSA变性实验中表现最优，其分子对接显示对IL-6和IL-10的高亲和力（?8.56和?8.15 kcal/mol），ADMET和ProTox-II分析证实良好药代特性和低毒性，DFT和FMO研究揭示电子特性支持抗炎活性。

　　

Karpagam Ezhilarasan | Satheeshkumar Nagaraj | Rajalakshmi Ramarajan

印度泰米尔纳德邦Chidambaram市Annamalai Nagar的Annamalai大学化学系，邮编608 002

摘要

我们开发了一种环境友好且高效的离子液体辅助方法，用于从各种取代酮、硫半卡巴肼和3-乙酰-2H-铬烯-2-酮合成一系列新型噻唑衍生物（8–12）。离子液体作为一种可回收的绿色反应介质，使得反应条件温和，并且产物产率可高达95%。合成化合物的结构通过FT-IR、¹H NMR、¹³C NMR和质谱技术得到了确认。化合物（8–12）的体外抗炎活性通过BSA变性测定法进行了评估。在该系列化合物中，化合物10表现出最强的抗炎活性，超过了参考药物双氯芬酸钠。所有合成化合物针对白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）（两种参与调节炎症反应的关键细胞因子，PDB ID分别为：1ALU和2H24）进行了分子对接研究。在测试的化合物和参考药物双氯芬酸钠中，化合物10显示出最高的结合亲和力，其对IL-6的对接评分为?8.56 kcal/mol，对IL-10的对接评分为?8.15 kcal/mol。计算机模拟的ADMET和ProTox-II分析表明其具有良好的药代动力学特性和较低的预测毒性。此外，密度泛函理论（DFT）和前线分子轨道（FMO）研究揭示了支持观察到的生物活性的电子特性。总体而言，这些发现突显了基于噻唑的骨架的治疗潜力，并将化合物10确定为进一步药物开发的有希望的先导候选物。

引言

全球对高价值化学品和先进材料的需求不断增加，这加剧了对传统有机溶剂的依赖。然而，许多传统有机溶剂由于挥发性高、毒性大和可持续性差而带来严重的环境和人类健康问题。离子液体（ILs）是一类由有机阳离子和多种阴离子组成的熔融盐，作为设计型溶剂具有诸多优势，能够解决这些限制。离子液体具有几乎为零的蒸气压、宽的液相温度范围、出色的热稳定性和可调的溶剂化特性，通过减少挥发性有机化合物的排放并提高反应效率，从而支持更环保的合成过程。[1],[2],[3],[4],[5]。

疼痛和炎症是宿主防御过程中密切相关的生理过程，但当它们失调时会导致慢性疾病。炎症始于IL-6、TNF-α和前列腺素等介质的释放，这些介质会促进血管扩张、血管通透性和白细胞募集。这些介质激活NF-κB、MAPK和JAK/STAT等信号通路，导致炎症基因表达增加，并通过TRPV1和电压门控钠通道等离子通道使外周痛觉感受器敏感化。这种神经-免疫相互作用降低了疼痛阈值，导致痛觉过敏和痛觉异常。[6],[7],[8]。

噻唑衍生物是一类重要的杂环化合物，以其多样的药理活性而闻名[9],[10]，尤其是抗炎[11],[12]、抗菌[14],[15]、抗结核[16]、抗病毒[17],[18]、抗癌[19],[20]、抗氧化[21]和多种酶抑制剂[23],[24]作用。几种基于噻唑的化合物如利托那韦和噻唑呋啉已经取得了临床成功，这突显了它们在药物开发中的重要性。结构变化与生物功能之间的相互作用强调了需要可持续的方法来快速获得具有增强活性和药物特性的新型噻唑衍生物。

传统的肼基噻唑合成方法通常涉及多步骤过程，使用有害溶剂或苛刻条件，常常导致中等产率并使产物分离变得困难。例如，苯基硫脲与苯酰卤化物的反应或硫半卡巴肼与羰基化合物的环缩合经常需要腐蚀性酸、热活化或长时间反应[25],[26]。已经探索了各种催化剂和替代介质，包括醋酸、三乙胺、PEG-300、无机纳米颗粒和深共晶溶剂[27],[28],[29],[30],[31],[32],[33],[34],[35],[36]，以减轻这些缺点；然而，可回收性、选择性或整体可持续性方面仍存在局限性。在这方面，离子液体及其支持的离子液体系统通过结合离子液体的固有优势和改进的可回收性及催化性能，为更高效和环保的合成提供了有希望的途径。

支持的离子液体（SILs）是将离子液体固定在二氧化硅或氧化石墨烯等固体基质上，既保留了纯离子液体的有益溶剂化和催化作用，又便于分离和再利用，符合绿色化学的核心原则。在这项工作中，我们报道了一种在温和且可回收条件下合成新型噻唑衍生物的离子液体辅助策略。通过综合的体外和计算机模拟分析，研究了这些化合物的抗炎潜力，确定了先导候选物，并对其药代动力学行为、分子作用机制和结构-活性关系提供了见解。

材料

溶剂和试剂：所有使用的溶剂和试剂均由TCI和Avra Chemicals提供，无需额外纯化。熔点测量：使用开放式毛细管测量熔点，然后直接发布结果，无需校正。光谱分析：采用常规样品制备技术，在Agilent Resolutions Pro光谱仪上记录4000–650 cm^?1范围内的红外（IR）光谱。Bruker 400 MHz光谱仪用于记录¹H和¹³C NMR

化学过程

肼基香豆酰噻唑衍生物通过改进的Hantzsch噻唑反应在温和且环境友好的条件下合成，使用基于离子液体的Lewis酸性催化剂。离子液体同时充当高效的催化促进剂和可回收的反应介质。其强Lewis酸性增强了底物的活化，而非挥发性和热稳定性确保了反应过程的清洁性和简化。

结论

采用离子液体辅助的方法合成了一系列新型噻唑衍生物，提供了一种可持续且环保的替代传统方法的方式。这些化合物表现出显著的抗炎活性，其中化合物10的活性最强，这一点通过体外BSA变性测定法和针对IL-6及IL-10的分子对接研究得到了证实。计算机模拟的ADMET和ProTox-II分析表明其具有良好的药代动力学特性和较低的毒性。

CRediT作者贡献声明

Karpagam Ezhilarasan：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学研究，数据分析。Satheeshkumar Nagaraj：软件应用，数据分析，研究，撰写 – 审稿与编辑。Rajalakshmi Ramarajan：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，验证，监督，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。