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为探究超越实际年龄的生理衰老对卒中风险的影响，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）的大规模人群数据，系统分析了PhenoAge、BioAge及其加速状态与卒中患病率和全因死亡率之间的关联。研究证实，较高的生物年龄和加速衰老状态显著增加卒中风险及死亡风险，提示将生物年龄指标纳入临床评估，有望提升卒中风险分层与管理水平。
卒中是全球导致死亡和残疾的主要原因之一，随着年龄增长，患病风险显著增加。然而，每个人“变老”的速度并不相同，有的人年过花甲依然精神矍铄，有的人未及不惑便已“未老先衰”。这种差异体现在“生物年龄”上，它衡量的是个体生理功能的实际衰退程度，而非简单的“岁数”（即时序年龄）。越来越多的证据表明，生物年龄可能是比时序年龄更好的健康与疾病预测指标。其中，PhenoAge和BioAge是两种被广泛认可的生物年龄计算模型，分别由不同的血液生化指标组合计算得出。它们与实际年龄的差值，被称为生物年龄加速，通常与多种慢性病风险和死亡风险增加相关。那么，这些反映内在生理衰老程度的生物年龄指标，是否与卒中的发生有关？它们对卒中后死亡风险的预测能力又如何？为了回答这些问题，来自首都医科大学宣武医院神经外科的研究团队开展了一项横断面研究。
本研究利用美国国家健康与营养调查在1999年至2018年间共十个周期的数据，对37,832名成年参与者的信息进行了分析。卒中病史通过参与者自我报告医生诊断来确定。研究人员使用“BioAge”R软件包，根据NHANES数据训练了KDM-BA（文中常与BioAge互换使用）和PhenoAge算法，来计算每位参与者的生物年龄。PhenoAge的计算纳入了时序年龄、白蛋白、肌酐、葡萄糖、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和白细胞计数等九个变量。KDM-BA的计算则包括了收缩压、总胆固醇、碱性磷酸酶、白蛋白、血尿素氮、肌酐和糖化血红蛋白（HbA1c）。生物年龄加速（PhenoAgeAccel/BioAgeAccel）被定义为预测的生物年龄与时序年龄的差值，正值表示加速衰老。研究的主要结局是卒中患病率和全因死亡率，后者通过链接至2019年底的NHANES死亡率档案确定。统计分析采用了复杂的加权逻辑回归和Cox比例风险回归模型，以控制年龄、性别、种族、婚姻状况、收入、教育、吸烟、高血压、糖尿病、饮酒、体重指数和血脂异常等多种混杂因素的影响。
3.1. 研究参与者的基线特征
最终分析纳入了37,832名参与者。与无卒中人群相比，卒中患者年龄更大，更多为男性，白人比例更高。他们的收入水平、教育程度更低，单身比例以及糖尿病、血脂异常和高血压的患病率更高。在生物年龄指标上，卒中患者的PhenoAge和BioAge均值均显著高于非卒中人群。值得注意的是，卒中患者的平均PhenoAgeAccel为正值（0.21），而非卒中人群为负值（-3.11），表明卒中群体存在显著的加速衰老现象。
3.2. 卒中与生物年龄之间的关联
经过多变量调整后，分析结果显示：
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较高的生物年龄与卒中风险增加相关。PhenoAge每增加一岁，卒中风险增加5%（OR 1.05）；BioAge每增加一岁，卒中风险增加1%（OR 1.01）。
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加速衰老状态显著提升卒中风险。与处于非加速衰老状态（生物年龄加速值≤0）的个体相比，处于BioAge加速衰老状态（BioAgeAccel>0）的个体卒中风险增加35%（OR 1.35）；处于PhenoAge加速衰老状态（PhenoAgeAccel>0）的个体卒中风险增加60%（OR 1.60）。
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在区分卒中与非卒中个体的能力上，PhenoAge的受试者工作特征曲线下面积（AUC）最高，达到0.80，优于BioAge的0.75和时序年龄的0.78，表明PhenoAge具有最佳的判别能力。
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亚组分析显示，生物年龄及加速衰老与卒中风险的这种关联在不同性别、种族、收入、教育、吸烟状况、高血压、糖尿病、饮酒和血脂异常状况的人群中基本保持一致，具有较好的稳健性。
3.3. 生物年龄与死亡率的关联
生物年龄及其加速状态同样是全因死亡率和心血管死亡率的强力预测因子。
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在多变量调整后，处于最高四分位数的BioAgeAccel和PhenoAgeAccel，其全因死亡风险分别是最低四分位数个体的1.49倍和2.31倍。
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对于心血管死亡率，处于最高四分位数的BioAgeAccel和PhenoAgeAccel的风险分别是最低四分位数的1.99倍和2.61倍。
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处于加速衰老状态的个体，其全因死亡风险和心血管死亡风险均显著高于非加速衰老状态的个体。Kaplan-Meier生存曲线直观地显示了，无论对于BioAgeAccel还是PhenoAgeAccel，处于加速衰老状态的个体其生存率都更低。
本研究通过大规模人群数据证实，反映生理功能的生物年龄指标（尤其是PhenoAge）及其加速状态，是卒中患病风险和死亡风险的独立且有力的预测因子。这超越了传统时序年龄的评估价值。研究结论指出，生物年龄加速可能通过导致神经血管单元（包括内皮细胞、周细胞、胶质细胞和神经元）与年龄相关的功能退化，从而增加对缺血性损伤的易感性，并削弱恢复和神经可塑性能力。这些发现具有重要的临床意义。将PhenoAge、BioAge等生物年龄指标整合到临床实践中，有望显著提高卒中风险分层和患者管理的精准度，识别出那些“看起来年轻”但生理上已“加速衰老”的高危个体，从而进行早期干预。同时，生物年龄加速作为死亡风险预测工具，有助于在症状出现前识别高危人群，为改善临床结局和公共卫生策略提供新视角。当然，研究也存在一些局限性，例如卒中为自我报告可能存在回忆偏倚，横断面设计难以确定因果关系，未能根据卒中严重程度进行调整等。未来需要纵向研究进一步验证，并深入探索其背后的生物学机制，以及抗衰老干预措施对生物年龄和卒中风险的影响。总而言之，这项工作为理解衰老与脑血管健康的关系提供了新的证据，推动了从“时序年龄”到“生物年龄”的诊疗观念转变。
