编辑推荐：
这篇综述首次揭示了库欣病（CD）患者存在类淋巴系统功能损伤（DTI-ALPS指数降低），并发现其与夜间皮质醇水平升高显著相关。研究通过扩散张量成像分析证实，类淋巴功能损伤是夜间皮质醇升高导致右侧第三额枕束（SLF III_R）分数各向异性（FA）降低的完全中介因素，为理解CD患者白质（WM）损伤机制提供了新视角。
引言
库欣病是一种由垂体腺瘤过度分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）引起的内源性高皮质醇血症。现有神经影像学证据表明，库欣病患者存在广泛的白质微结构损伤，尤其在胼胝体压部、下额枕束、下纵束、上纵束、钩束和弓状束等区域损伤更为明显。这些白质微结构的改变与患者的认知功能下降密切相关。然而，导致库欣病患者白质微结构损伤的潜在机制仍未完全阐明。
近年来，类淋巴系统因其在维持脑白质微结构稳态中的作用而备受关注。扩散张量成像沿血管周围间隙分析（DTI-ALPS）指数通常被用作评估类淋巴系统清除功能的无创影像学生物标志物。一般认为，DTI-ALPS指数越低，表明类淋巴功能损伤越严重。同时，分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）是评估白质微结构损伤的既定指标。FA值降低通常提示轴索损伤或脱髓鞘，而MD值升高则反映了细胞外间隙扩大或组织微结构的破坏。此前研究已在缺血性卒中（IS）和多发性硬化（MS）等疾病中观察到DTI-ALPS指数降低与特定白质束的FA降低、MD升高显著相关，表明类淋巴功能损伤与白质微结构损伤密切相关。尽管类淋巴功能障碍导致白质损伤的机制已在多种神经系统疾病中被证实，但类淋巴系统在库欣病患者中的功能状态及其与白质微结构的潜在关系尚属未知。
因此，本研究旨在首次使用DTI-ALPS指数评估库欣病患者的类淋巴系统功能状态，并进一步探究DTI-ALPS指数与全脑42条白质束的微结构损伤指标（FA和MD值）之间的内在关系，旨在阐明库欣病患者类淋巴功能与白质微结构之间的潜在关联，从而为理解库欣病白质微结构损伤的机制提供新见解。
方法
本研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准，共纳入69名库欣病患者和64名健康对照（HC）。患者符合库欣病诊断指南，并排除可能影响中枢神经系统的其他疾病。所有参与者在磁共振成像检查前三个月内未使用外源性糖皮质激素。
在上午8点、下午4点和凌晨00:00采集库欣病患者的血样以测量血清皮质醇水平，健康对照组仅在上午8点采血。采用化学发光免疫分析法测定血清皮质醇浓度。
所有参与者均在3.0 T磁共振扫描仪上完成全脑成像，包括扩散加权成像（DWI）和三维T1加权结构序列。对DWI数据进行预处理后，计算得到FA图。基于方向编码彩色（DEC）FA图，在侧脑室水平的轴位切片上，沿深部脑室周围髓静脉轨迹手动放置感兴趣区（ROI），分别位于联合纤维（沿y轴，呈绿色）和投射纤维（沿z轴，呈蓝色）区域，然后根据既定公式计算DTI-ALPS指数。本研究使用左半球三个连续切片的平均ALPS指数作为每位参与者类淋巴功能的代表指标。
在DWI预处理和张量拟合后，使用FSL工具包中的BedpostX构建概率性纤维定向模型。通过线性与非线性配准，将FA图、去颅骨的T1加权结构图像与标准MNI152模板对齐，然后应用Xtract（HUMAN模板）在每位参与者的原生扩散空间中自动分割出42条主要白质纤维束，并使用xtract_stats工具计算每条纤维束的FA和MD值。
统计分析使用R软件进行。在调整了年龄、性别、教育年限、体重指数和全脑体积等协变量后，比较组间差异。采用皮尔逊相关分析和简单中介模型来检验皮质醇水平、DTI-ALPS指数和白质束指标之间的关联，以及类淋巴功能的潜在中介作用。对多重比较进行了错误发现率（FDR）校正。
结果
本研究共纳入69名库欣病患者和64名健康对照，两组在年龄、性别和教育年限上无显著差异。但与健康对照相比，库欣病患者的上午8点皮质醇水平和体重指数显著更高，而全脑体积显著更低。
在调整了年龄、性别、教育年限、体重指数和全脑体积后，与健康对照相比，库欣病患者表现出显著降低的DTI-ALPS指数，表明其类淋巴功能受损。与此同时，库欣病患者表现出广泛的白质微结构损伤。与健康对照相比，库欣病组在25条白质束中观察到FA值显著降低，并在42条白质束中的40条中观察到MD值显著升高。
相关性分析显示，在库欣病患者中，在调整了年龄、性别、教育年限、体重指数、全脑体积以及三个时间点的皮质醇水平后，DTI-ALPS指数与右侧第三上纵束的FA值呈显著正相关。未发现DTI-ALPS指数与其他在组间比较中显示改变的白质束指标之间存在显著关联。
进一步分析皮质醇水平与DTI-ALPS指数的关系发现，在调整了年龄、性别、教育年限、体重指数和全脑体积后，库欣病患者的凌晨00:00皮质醇水平与DTI-ALPS指数呈显著负相关。相比之下，DTI-ALPS指数与上午8点或下午4点的皮质醇水平无显著相关性。
中介分析表明，DTI-ALPS指数完全中介了凌晨00:00皮质醇水平对右侧第三上纵束FA值降低的影响。这些发现提示，凌晨00:00皮质醇与右侧第三上纵束FA改变之间的关联主要是通过类淋巴功能介导的。
讨论
本研究评估了库欣病患者的类淋巴功能和白质束特征。主要发现可总结如下：首先，与健康对照相比，库欣病患者表现出类淋巴功能损伤（DTI-ALPS指数降低）以及广泛的白质微结构改变。其次，类淋巴功能损伤与库欣病患者的凌晨00:00皮质醇水平显著相关。第三，中介分析表明，类淋巴功能损伤完全中介了凌晨00:00皮质醇水平与右侧第三上纵束FA值降低之间的关系。
类淋巴系统被认为是中枢神经系统内清除间质溶质和代谢废物的关键途径。先前研究表明，类淋巴清除效率下降与脑内溶质清除受损和炎症反应增强相关，而这些改变与白质微结构异常有关，这为解释本研究的发现提供了机制框架。值得注意的是，本研究提示库欣病患者的类淋巴功能损伤可能主要涉及上纵束III。上纵束III主要连接下顶叶与下颏回及相邻语言相关区域，是参与语音处理和感觉运动整合的额顶叶网络中的关键纤维束。考虑到强烈的神经活动及相关能量代谢通常伴随着溶质产生的增加和稳态调节需求的升高，上纵束III可能在清除效率受损的情况下表现出更大的脆弱性。
先前研究指出，皮质醇水平升高可能与星形胶质细胞水通道蛋白-4（AQP4）极化分布破坏有关，从而降低脑脊液-间质液交换效率。这一机制见解为理解类淋巴功能损伤提供了概念框架。在此背景下，异常升高的皮质醇水平可能是导致库欣病患者类淋巴功能下降的潜在因素。本研究进一步发现库欣病患者的凌晨00:00皮质醇水平与以DTI-ALPS为特征的类淋巴功能损伤呈显著负相关。鉴于类淋巴系统表现出显著的昼夜节律，夜间通常是代谢废物清除的相对活跃阶段，这些发现表明，凌晨00:00的皮质醇水平可能通过减弱夜间清除高峰或破坏潜在的节律过程而对类淋巴功能产生不利影响。
中介分析揭示，类淋巴功能显著中介了凌晨00:00皮质醇水平与右侧第三上纵束微结构异常之间的关系。这一发现表明，夜间皮质醇失调与特定白质束损伤之间的关联可能部分归因于类淋巴功能损伤。先前研究主要将库欣病患者的白质异常归因于皮质醇相关的神经毒性；然而，仅用直接神经毒性机制不足以完全解释在库欣病中观察到的白质受累的空间选择性模式。从类淋巴功能的角度，我们提出区域代谢需求与类淋巴功能变化之间的相互作用可能是导致这种束特异性脆弱性的关键补充机制，从而扩展了当前对库欣病白质损伤的理解。
据我们所知，本研究首次在库欣病患者中发现了类淋巴功能障碍，并揭示这种功能障碍会导致特定白质束的损伤。这为理解库欣病患者白质束损伤的机制提供了一个新的视角。此外，研究结果表明，控制夜间皮质醇水平可能有助于缓解类淋巴功能障碍，从而减轻对某些白质束的损伤。
本研究存在一些局限性。首先，横断面设计限制了因果关系的评估，无法追踪疾病缓解后类淋巴功能和白质损伤的动态变化。未来的纵向研究需要阐明这些变化的时序演变。其次，尽管DTI-ALPS指数是评估类淋巴功能有价值的无创替代标志物，但它特指沿髓静脉血管周围间隙的扩散能力。鉴于类淋巴系统包含超越局部血管周围扩散的复杂流体动力学，该指数可能无法完全捕捉全脑类淋巴功能的全局特征。为实现对类淋巴-间质液系统更全面的评估，未来研究应采用多模态方法，整合其他相关影像学生物标志物，如血管周围间隙负担、脉络丛体积和自由水成像，进行联合分析。第三，睡眠障碍是库欣病患者的常见合并症，并且被认为是类淋巴功能的重要调节因素。本分析未明确控制睡眠质量的潜在混杂影响。未来研究应纳入睡眠的综合评估，以区分高皮质醇血症和睡眠障碍对类淋巴功能障碍的具体贡献。最后，尽管DTI-ALPS指数已被广泛用作类淋巴清除的替代标志物，但其信号来源和生物学特异性仍存在争议，因此解释需谨慎。
结论
总之，我们的研究发现了库欣病患者存在显著的类淋巴功能损伤。研究结果表明，异常升高的凌晨00:00皮质醇水平是类淋巴功能损伤的主要驱动因素。此外，受损的类淋巴功能在介导右侧第三上纵束的微结构损伤中起着关键作用。这些结果为更好地理解库欣病患者的白质损伤提供了新的见解。
