《Mechanisms of Ageing and Development》：Blood levels of immune-related biomarkers and future risk for prefrailty/frailty: the prospective ATTICA sub-study 2002-2024
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本研究基于ATTICA队列，追踪22年评估衰弱风险，发现纤维蛋白原及由IL-6、TNF-α和纤维蛋白原构成的免疫激活评分与衰弱风险显著相关。
索菲亚-帕纳吉奥塔·雅纳科普卢（Sofia-Panagiota Giannakopoulou）|达娜伊·斯古罗普卢（Danai Sgouropoulou）|福蒂奥斯·巴卡斯（Fotios Barkas）|埃万杰洛斯·利贝罗普洛斯（Evangelos Liberopoulos）|克里斯蒂娜·克里索霍乌（Christina Chrysohoou）|克里斯托斯·皮察沃斯（Christos Pitsavos）|德莫斯梯尼斯·帕纳吉奥塔科斯（Demosthenes Panagiotakos）|彼得罗斯·P·斯菲卡基斯（Petros P. Sfikakis）|埃夫里迪基·克拉夫瓦里蒂（Evrydiki Kravvariti）
希腊雅典哈罗科皮奥大学（Harokopio University）健康科学与教育学院营养与饮食学系
摘要
背景
鉴于低度炎症与年龄相关性虚弱（age-related frailty）的病理生理机制有关，我们提出了这样一个假设：个体的血液生物标志物可能与日后出现虚弱的风险相关。
方法
2002年时年龄≥33岁的ATTICA队列参与者在2024年接受了年龄相关性虚弱的评估。通过多变量逻辑回归模型，我们研究了多种基线免疫相关生物标志物以及一个综合评分（即ImmActScore，该评分结合了IL-6、TNF-α和纤维蛋白原）与日后出现虚弱的可能性之间的关联。
结果
在574名参与者中（平均基线年龄48±8岁；50%为男性），根据FRAIL量表评估，6%被归类为虚弱，29%为虚弱前期（prefrail），65%为健康状态（robust）。在调整了各种社会人口统计和临床特征后，基线纤维蛋白原水平（OR=1.004，95%CI:1.000-1.007，p=0.037）和ImmActScore（OR=1.239，95%CI:1.007-1.525，p=0.042）显示出显著关联，表明较高的基线水平与长期虚弱/虚弱前期的风险增加有关。
结论
纤维蛋白原和通过结合IL-6、TNF-α和纤维蛋白原来捕捉免疫激活状态的复合评分，都与22年后出现虚弱/虚弱前期的可能性相关。需要进一步的研究来确认在中年时期评估免疫相关生物标志物是否有助于识别出更容易出现虚弱的个体。
引言
虚弱是一种多方面的与年龄相关的综合征，其特征是身体、生理、心理和社会领域的功能下降。这种综合征非常普遍，在50岁以上的人群中，约有18%被归类为虚弱，45%处于虚弱前期（Clegg和Young，2011年；O'Caoimh等人，2021年），并且显著增加了跌倒、残疾、住院和死亡的风险（Xue，2011年）。虚弱前期是一种动态的、多因素的、多维度的综合征，代表了虚弱之前的一个可能可逆的过渡状态（Sezgin等人，2020年）。对虚弱前期的认识日益增加，反映了人们认识到虚弱是一种具有可测量严重程度的动态状况，其状态会随时间发生变化（Sezgin等人，2022年）。
多项研究探讨了虚弱与各种炎症生物标志物水平之间的关系，如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（Soysal等人，2016年），这些因素既与正常衰老有关，也与晚年疾病的发病机制有关（Kanapuru，Ershler，2009年）。横断面数据的荟萃分析一致显示，虚弱和虚弱前期个体的炎症参数（尤其是CRP和IL-6）水平升高（Soysal等人，2016年；Marcos-Pérez等人，2020年）。此外，最近的纵向数据表明，长期低度炎症与虚弱的形成有关（Samson等人，2022年），并且基线代谢特征可以预测老年人的认知虚弱长期变化（Huang等人，2025年）。一个关键且尚未解决的问题是，这种炎症是否是相关病理的直接原因，或者仅仅是生物衰老速度的生物标志物，答案可能取决于患者的年龄和伴随的多重疾病情况（Ferrucci，Fabbri，2018年）。
中年可能是一个关键的生理“转折点”，在这个阶段亚临床功能障碍开始加速。时间分析发现，大约在50岁左右存在一个明显的衰老转折点，血管是早期衰老的敏感组织（Vlachogiannis等人，2023年；Ding等人，2025年）。到中年时，已经可以观察到功能能力的显著变化，从而可以识别出特定的衰退预测因素。利用简单的临床评估来识别出容易加速衰老的个体，有助于及时进行干预，以改变他们的健康轨迹并延缓虚弱的临床发作（Kuh，2007年）。大多数流行病学研究依赖于单一标志物来衡量炎症状态。鉴于炎症系统的复杂性和其各种反馈回路，仅关注单一标志物可能会导致研究结果之间的矛盾（Morrisette-Thomas等人，2014年）。
关于特定炎症生物标志物与日后出现虚弱/虚弱前期之间的长期、直接和时间上的关联尚不清楚，因为现有的前瞻性研究很少，通常涉及年龄较大的队列、较短的随访时间和较小的样本量（Puts等人，2005年；Baylis等人，2013年；Samson等人，2022年；He等人，2024年）。另一方面，多项证据表明，人类免疫系统的激活状态存在显著的个体间差异，这源于遗传和非遗传因素的复杂相互作用（Brodin，Davis，2017年）。重要的是，这种差异在同一个体内部随时间保持稳定（Brodin，Davis，2017年）。
基于上述概念，我们提出了这样一个假设：在生命中的某个时间点测量的个体免疫相关血液生物标志物与日后出现虚弱的风险相关。因此，我们前瞻性地研究了多种基线免疫相关生物标志物与22年后虚弱/虚弱前期发生情况（使用FRAIL量表评估）之间的关联，研究对象是基线时平均年龄为48岁的初始健康成年人群。此外，由于新兴证据表明心血管疾病（CVD）和虚弱是相互关联的状况（Ijaz等人，2025年；Johnson等人，2025年），我们提出了另一个研究假设：ImmActScore也可能与虚弱/虚弱前期相关。该评分是一种综合指标，旨在通过结合IL-6、TNF-α和纤维蛋白原的水平来捕捉免疫激活状态，已有研究表明它与长期动脉粥样硬化性CVD风险显著相关（Giannakopoulou等人，2025年）。
研究设计
本分析基于ATTICA队列研究的一个子集，这是一项多波段的前瞻性流行病学研究，详细信息见其他文献（Pitsavos等人，2003年；Damigou等人，2023年）。简而言之，ATTICA研究的主要目标是：(a) 描述成年男性和女性中各种临床、脂质、炎症、凝血、氧化和血栓形成因素的分布；(b) 研究这些因素之间的关系
22年随访期间的虚弱/虚弱前期发生率
在22年的随访中，574名参与者中有6%被归类为虚弱（n=34），29%为虚弱前期（n=165），65%为健康状态（n=375），使用的是FRAIL量表。与虚弱和虚弱前期个体相比，被归类为健康状态的参与者主要是男性，年龄更小，基线时的肥胖、糖尿病、高血压和高胆固醇水平较低。此外，健康状态的参与者基线时的hs-CRP、纤维蛋白原和IL-6水平也较低。
讨论
尽管横断面研究表明虚弱个体的某些生物标志物水平较高（Vatic等人，2020年），但炎症相关生物标志物与虚弱之间的时间关联并不一致。为期3至12年的纵向研究得出了混合结果；一些研究报道了基线CRP（Puts等人，2005年；Barzilay等人，2007年；He等人，2024年）和纤维蛋白原（Gale等人，2013年）以及白细胞计数（Baylis等人，2013年；He等人，2024年）水平升高与虚弱发生之间的关联
资助
ATTICA研究得到了希腊心脏病学会（HCS2002）和希腊动脉粥样硬化学会（HAS2003）的研究资助。
CRediT作者贡献声明
克里斯托斯·皮察沃斯（Christos Pitsavos）：撰写、审稿与编辑、方法学指导。埃万杰洛斯·利贝罗普洛斯（Evangelos Liberopoulos）：撰写、审稿与编辑、方法学指导。克里斯蒂娜·克里索霍乌（Christina Chrysohoou）：撰写、审稿与编辑、方法学指导。达娜伊·斯古罗普卢（Danai Sgouropoulou）：撰写、审稿与编辑、研究工作。福蒂奥斯·巴卡斯（Fotios Barkas）：撰写、审稿与编辑、研究工作。索菲亚-帕纳吉奥塔·雅纳科普卢（Sofia-Panagiota Giannakopoulou）：撰写、初稿撰写、数据可视化、正式分析。埃夫里迪基·克拉夫瓦里蒂（Evrydiki Kravvariti）：撰写、审稿与编辑、方法学指导致谢
作者感谢ATTICA研究小组的各位研究人员：Costas Tsioufis、Smaragdi Antonopoulou、Eva Damigou、Christina Vafia、Elpiniki Vlachopoulou、Petros Spyridonas Adamidis、Konstantina Kyrilli、Amalia Despoina Koutsogianni、Evangelinos Michelis、Asimina Loukina、Giorgos Metzantonakis、Manolis Kambaxis、Kyriakos Dimitriadis、Ioannis Andrikou、Amalia Sofianidi、Natalia Sinou、Aikaterini Skandali、Christina Sousouni、Georgia Anastasiou在20年研究过程中的协助
