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本研究发现孕期七氟烷暴露导致子代小鼠认知功能受损，并揭示其通过改变肠道菌群（尤其是普雷沃菌减少）和代谢通路（如甘油磷脂代谢）经肠脑轴介导的机制。
董文静|任晓雪|曲旭彤|李家英|李明琪|王少飞|刘鹏|孙建东|江丽华|李慧萍|王长松|张兆迪
中国哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科
摘要
胎儿期接触麻醉药物（如七氟醚）可能对后代的神经功能产生长期影响。本研究旨在探讨胎儿期接触七氟醚对后代认知功能的影响。2-3个月大的C57BL/6J小鼠被置于标准环境条件下饲养。怀孕小鼠被随机分配接受七氟醚暴露或作为对照组。行为测试包括新物体识别测试和Morris水迷宫测试。在实验的最后阶段，收集了母亲和后代的粪便样本以及后代的血清和海马体样本，用于微生物组和代谢组分析。行为实验表明，接受麻醉处理的后代小鼠的认知功能受损。此外，七氟醚改变了怀孕小鼠及其后代的肠道微生物群组成，其中麻醉组的Prevotella数量减少。代谢组分析显示，麻醉组和对照组后代的粪便、血清和海马体样本中的代谢物存在显著差异，尤其是在甘油磷脂代谢途径上。进一步的相关性分析表明，肠道微生物群（尤其是Prevotella）与海马体中的差异代谢物之间存在显著相关性。这些结果表明，胎儿期接触七氟醚会破坏肠道微生物群和代谢途径，可能通过肠-脑轴导致后代认知缺陷。
引言
每年有0.75%至2%的孕妇因各种医疗指征需要接受全身麻醉（Okeagu等人，2020年）。此外，由于产前诊断的进步，胎儿手术已成为某些先天性疾病的可行替代方案（Boyd等人，2012年）。这些趋势导致孕妇接触麻醉药物的机会增加。美国食品药品监督管理局（FDA）于2016年12月14日发布了一项安全警告，指出胎儿在妊娠晚期接触某些全身麻醉药物（吸入麻醉剂异氟醚、七氟醚和地氟醚，以及静脉注射药物异丙酚和咪达唑仑）后大脑发育会受到影响（Olutoye等人，2018年）。临床研究表明，胎儿期接触全身麻醉与后代不良神经发育和学习结果相关。七氟醚在常规临床实践中被广泛用作吸入麻醉剂，但一些研究发现，胎儿期接触七氟醚可能会引发后代神经发育受损，表现为逃避潜伏期延长和Morris水迷宫测试中平台穿越次数减少（Zheng等人，2013年）。提出的机制包括神经炎症、影响神经干细胞分化、铁代谢紊乱以及Tau蛋白改变（Hirotsu等人，2019年；Zhang等人，2020年；Zuo等人，2021年；Wan等人，2022年）。然而，七氟醚麻醉如何改变怀孕小鼠及其后代的肠道微生物群及其代谢物的具体机制仍不清楚。
我们之前的研究表明，小鼠在七氟醚吸入麻醉后肠道微生物组发生了显著变化（Han等人，2021年）。母体微生物组对后代的发育和健康起着重要作用，影响干细胞功能、免疫系统和神经发育等过程（Dang等人，2025年；Koren等人，2024年；Vuong等人，2020年）。同时，母体微生物组的破坏会严重影响后代的肠道发育（Astbury等人，2018年）。肠道在传递母体和婴儿微生物群方面起主导作用。研究表明，母体肠道是婴儿出生时肠道微生物群初始定植的主要来源，这些来自母体的菌株在婴儿肠道中的持久性和生态适应性优于其他来源的菌株（Ferretti等人，2018年）。同样，妊娠期间的母体肠道菌群失调会对后代的肠道微生物编程产生不利影响（Nyangahu等人，2018年）。
目前，微生物群稳态与神经发育和大脑功能相关。来自肠道微生物群的代谢物可以通过肠-脑轴介导信息传递，从而影响宿主的大脑功能（Loh等人，2024年）。肠-脑轴在神经退行性疾病和精神疾病中起着关键作用（Doenyas等人，2025年）。肠道微生物群通过免疫、内分泌、神经和代谢途径与中枢神经系统相互作用（Goyal等人，2021年）。其中，微生物群衍生的代谢途径是影响宿主的重要方式（Collins等人，2012年）。证据表明，产后早期肠道微生物群失调会通过重塑血清代谢组来损害神经发育（Liu等人，2022年）。然而，肠道微生物代谢途径对胎儿期接触七氟醚后后代出现的认知缺陷的贡献仍不明确。
在本研究中，我们进行了16S rRNA基因测序，以探讨七氟醚麻醉引起的怀孕小鼠肠道微生物群变化与其后代肠道微生物群组成之间的关系。结合非靶向代谢组学分析，我们进一步研究了七氟醚麻醉后出现认知功能障碍的后代小鼠的肠道微生物群与代谢途径之间的相关性。我们的发现表明，七氟醚麻醉改变了怀孕小鼠的肠道微生物群，进而破坏了其后代的微生物组成。这些变化与后代粪便、血清和海马体中的代谢途径逐渐紊乱有关，可能是通过肠-脑轴介导的，最终导致认知障碍。
动物
2-3个月大的C57BL/6J小鼠在受控条件下（23±1°C）饲养，光照/黑暗周期为12小时，食物和水自由供应。所有实验均得到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准（伦理批准：KY2022-03）。在过夜共饲养后的第二天检查阴道塞的存在情况，该天被指定为胚胎第0.5天（E0.5）。
麻醉和实验设计
图1A展示了整个研究的流程设计
母体七氟醚麻醉对后代小鼠认知功能的影响
为了评估母体七氟醚暴露对后代神经认知的影响，后代小鼠在出生后第28至36天（P28 - P36）进行了一系列行为测试。实施了两阶段的认知测试方案：P28日进行新物体识别测试，P31日至P36日进行Morris水迷宫测试。在新物体识别测试中，AP组的物体辨别比率（DR）（p=0.0222）和辨别指数（DI）（p=0.0381）显著较低
讨论
我们的结果与其他研究一致，表明母体七氟醚麻醉会导致后代出现神经认知缺陷（Song等人，2017年）。然而，与其他研究不同，我们的研究重点在于阐明肠-脑轴在七氟醚暴露反应中的关键作用，表明肠道微生物群可能通过代谢物与神经系统的相互作用来介导认知功能障碍。
结论
总之，我们的发现表明，妊娠期间的七氟醚麻醉通过改变后代小鼠的肠道微生物群组成来影响其肠道微生物群。这些微生物变化与后代粪便、血清和海马体中甘油磷脂代谢途径的逐渐紊乱有关，最终导致认知缺陷。本研究为麻醉药物对后代潜在影响提供了新的视角
作者贡献
W.D.进行了实验、数据分析并撰写了原始手稿；X.R.、X.Q.和J.L.协助了实验；M.L.、S.W.、P.L.和J.S.协助了数据分析；Z.Z.、C.W.、H.L.和L.J.设计了研究、提供了意见并修订了论文。所有作者均已阅读并批准了最终手稿。
作者贡献声明
张兆迪：写作——审阅与编辑、监督、方法学、资金获取、概念化。董文静：写作——初稿撰写、方法学、数据管理、概念化。王长松：写作——审阅与编辑、监督、方法学。李慧萍：写作——审阅与编辑、监督、方法学。刘鹏：数据可视化。王少飞：数据可视化。江丽华：写作——审阅与编辑、监督。孙建东：数据可视化。曲旭彤：软件支持、格式处理
伦理批准和参与同意
本研究得到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准（伦理批准：KY2022-03），并遵守了实验室动物护理和使用指南。
资助
张兆迪得到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院杰出青年项目基金（JCQN2021-05）的支持。李慧萍得到了哈尔滨医科大学医学基础青年科学研究基金（2020-KYYWF-1419）的支持。
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。所有作者均已阅读并理解本期刊的政策，并认为手稿和研究均未违反任何这些规定。
