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胆囊收缩素（CCK）神经元广泛分布于中枢神经系统，在食欲调控、疼痛感知、情绪处理及认知功能中起关键作用，其信号失调与精神分裂症、焦虑症、慢性疼痛及肥胖相关。本文系统梳理CCK神经元在皮质、杏仁核和海马体的分布与功能，解析其通过快速GABA/谷氨酸递质传递、内源性大麻素介导的突触可塑性及肽类信号协同作用的动态调控机制，提出针对CCK神经元环路的多模态研究框架及转化医学应用前景。
Zixu Zhang|Shuyan Geng|Shengru Hu|Xing Liu|Tianxiang Xu|An Liu|Wei Xie|Mingdao Mu
东南大学医学院，中国南京丁家桥路87号
摘要
胆囊收缩素（CCK）表达神经元广泛分布于中枢神经系统，尤其在皮质、杏仁核和海马体中密度较高。这些神经元同时表达GABA或谷氨酸等快速作用的神经递质，在调节食欲、疼痛感知、情绪处理和认知功能方面起着关键作用。CCK信号传导的失调与精神分裂症、焦虑症、慢性疼痛和肥胖症有关，这突显了其治疗潜力。近年来，细胞类型特异性遗传模型、体内成像和单细胞转录组学的研究进展为CCK神经元功能提供了前所未有的见解，尤其是在皮质和边缘系统中的功能。
本文重点探讨了皮质、杏仁核和海马体中CCK表达神经元的情况，这些区域的机制证据最为充分。我们综合了神经解剖学、生理学和行为神经科学的成果，定义了一个典型的CCK中间神经元回路模式，其特征是快速GABA能传递、内源性大麻素介导的可塑性和较慢的肽类调节之间的动态相互作用。尽管取得了这些进展，但仍存在一些基本问题：（1）CCK如何在不同回路中产生双向行为效应？（2）其剂量和时间依赖性作用背后的机制是什么？（3）CCK如何与其他神经调节系统相互作用？本文提出了可验证的假设并概述了实验策略，为将回路知识转化为针对神经精神和代谢性疾病的靶向治疗干预措施提供了机制驱动的路线图。
引言
胆囊收缩素（CCK）是一种多功能神经肽，在胃肠道和中枢神经系统（CNS）中起着重要作用（Reich和H?lscher，2024；Albus，1988），最初于1928年因其对胆汁分泌和胆囊运动的作用而被发现（Reich和H?lscher，2024）。从结构上看，CCK是一种由33个氨基酸组成的多肽，含有一个独特的O-硫酸化酪氨酸残基，这一修饰对其高亲和力受体结合和神经调节功能至关重要（Miller等人，2021）。过去几十年的研究证据表明，CCK是大脑中分布最广的神经肽之一，它影响神经传递、突触可塑性和行为调节（Godavarthi等人，2024；Karaba等人，2024；Wang等人，2024a；Buchanan等人，2022；Dudok等人，2021；Li等人，2021）。
CCK表达神经元是多个脑区神经回路的重要组成部分（Godavarthi等人，2024；Karaba等人，2024；Wang等人，2024a；Buchanan等人，2022；Dudok等人，2021；Li等人，2021）。这些神经元与GABA能、谷氨酸能和多巴胺能系统广泛相互作用，影响多种生理过程（Matsuda等人，2020；Luo等人，2024；Lal等人，1983）。需要明确的是，CCK肽本身的神经调节作用与其表达神经元所产生的更广泛效应之间的区别：后者通常由共释放的快速作用神经递质（如GABA或谷氨酸）介导，而肽类本身通常提供较慢的、状态依赖性的增益控制（Dudok等人，2021；Pelkey等人，2020）。这种功能上的二分性，常常受到内源性大麻素信号等局部反馈机制的进一步影响，对于理解CCK的多种作用至关重要。
尽管在阐明CCK在中枢神经系统中的作用方面取得了显著进展，但仍有一些基本问题尚未解决，尤其是在其不同的神经元亚型、区域特异性功能以及回路级相互作用方面（Nguyen等人，2020）。近年来，包括光遗传学、化学遗传学、单细胞RNA测序和高分辨率成像在内的神经科学方法学进展为CCK神经元的分子、回路和行为维度提供了前所未有的见解（Claes等人，2022；Song等人，2022）。然而，一些关键谜题仍然存在，例如CCK对焦虑的双向效应及其在突触兴奋和抑制中的双重作用。解决这些矛盾是现代CCK研究的主要目标。
为了增强研究的深度和转化应用价值，本文主要关注三个核心区域（皮质、杏仁核和海马体）中的CCK表达回路，这些区域的机制和因果证据最为充分，并且与焦虑症、精神分裂症、记忆功能障碍和情绪调节具有临床相关性（Ballaz和Bourin，2021；Fu和Tasker，2024；Ballaz等人，2021；Fang等人，2024；Rana等人，2022；Hebb等人，2005）。虽然我们提供了全脑范围的解剖图谱（第2节），以确定CCK神经元的全球分布，但我们的功能分析（3 CCK表达神经元在核心回路中的功能作用，4 CCK的信号传导机制，5 方法学进展和现代回路解析策略）集中在这些特征明确的前脑回路。我们简要讨论了其他区域（如下丘脑、脑干和VTA），因为它们直接影响进食、痛觉、奖励处理或昼夜节律调节，但并未进行全面调查。这种聚焦的范围基于三个标准：（i）高密度、可重复的文献的可用性；（ii）能够进行回路级解析的成熟实验工具包；（iii）与神经精神疾病的明确转化联系。
章节摘录
CCK表达神经元的分布和分类
全面理解CCK系统需要采用多尺度的解剖学方法，从宏观的全脑图谱开始，逐步深入到微观的细胞水平图谱。本节首先利用公共转录组数据库探讨CCK基因表达的总体情况，并进行了跨物种的比较。然后利用遗传报告模型，对小鼠大脑特定亚区域中的CCK神经元分布进行了高分辨率分析。
CCK表达神经元在核心回路中的功能作用
基于解剖学基础，我们现在研究CCK神经元的功能作用，重点关注皮质、杏仁核和海马体等明确的回路。在这些区域中，出现了一个典型的回路模式：CCK表达的篮状细胞对主要神经元提供周围抑制作用，这种抑制作用由内源性大麻素和CCK肽本身动态调节（图3）。快速突触效应由GABA介导，而肽类则提供较慢的调节作用。
CCK的信号传导机制
胆囊收缩素（CCK）的多种神经调节作用由两种主要的G蛋白偶联受体（GPCRs）调控：CCK1受体（CCK1R）和CCK2受体（CCK2R）（Wan等人，2023）。它们不同的解剖分布、配体特异性和下游信号级联反应对于理解CCK在生理和行为中的多方面作用至关重要，使其成为治疗干预的关键靶点（Ma和Giardino，2022a；Becker-Krail等人）方法学进展和现代回路解析策略
一系列现代神经科学工具极大地改变了我们对CCK表达神经元的理解。然而，该系统的复杂性——特别是快速和慢速递质的共释放——不仅要求应用这些工具，还需要对其进行综合考虑和整合。本节概述了实现从描述性解剖学到因果机制性回路分析的关键方法。未解决的问题和未来的研究方向
尽管取得了显著进展，但CCK神经生物学的研究仍处于一个关键阶段，面临一些限制我们全面理解的基本挑战。未来不仅需要采用尖端技术，还需要概念和方法上的创新。本节概述了定义该领域当前前沿的关键未解决问题，并提出了一个综合的多模态框架来应对这些问题。结论
胆囊收缩素（CCK）表达神经元代表了一个主要的调节系统，协调了从食欲控制到情绪处理和认知灵活性的多种功能。本文超越了传统的解剖学研究，提出了一个统一的框架：CCK神经元的功能源自一个典型的回路模式，该模式整合了三种不同时间尺度上的信号传导方式——快速突触传递（GABA/谷氨酸，毫秒级）、内源性大麻素介导的可塑性
资助
本项工作得到了国家自然科学基金（NSFC82201705，M.M.）、江苏省自然科学基金（BK2022040821，M.M.）、科技创新2030重大项目（STI2030-Major Projects 2021ZD0204001，W.X.和2021ZD0204002，M.M.）、东南大学医学特色提升计划（4060692202/005，M.M.）以及中央高校基本科研业务费（1124007126，M.M.）的资助。伦理批准
所有动物实验均获得了东南大学机构动物护理和使用委员会的批准，并遵循国家指南进行。
CRediT作者贡献声明
Zixu Zhang：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、实验设计、数据分析、数据管理。Shuyan Geng：撰写 – 审稿与编辑。Shengru Hu：撰写 – 审稿与编辑。Xing Liu：撰写 – 审稿与编辑。Tianxiang Xu：撰写 – 审稿与编辑。An Liu：撰写 – 审稿与编辑。Wei Xie：撰写 – 审稿与编辑、资金筹集。Mingdao Mu：撰写 – 审稿与编辑、资源协调、资金筹集。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
