《Clinical Breast Cancer》：Multidimensional Regulatory Mechanisms of Extracellular Matrix Stiffness in Breast Cancer and Its Prospects for Clinical Translation
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乳腺癌转移的生态位重塑机制：ECM硬度动态调控代谢重编程、免疫微环境及外泌体通讯的时空异质性
林美晓|姜叶梅|陈耀峰|杨华|孙阳
中国广东省佛山市佛山大学医学院基础医学系，528000
摘要
乳腺癌（BC）的转移是治疗失败和死亡的主要原因之一。大多数综述强调了经典的信号通路，如上皮-间质转化（EMT）、粘附信号传导以及YAP/TAZ，而细胞外基质（ECM）硬度与其他过程之间的相互作用尚未得到系统性的综合研究。本文重点介绍了ECM硬度的时空动态和空间异质性，并探讨了其在代谢重编程、免疫调节、表观遗传重塑、外泌体介导的通讯以及器官特异性转移前微环境形成中的作用。ECM硬度的增加会促进糖酵解和脂质代谢，这可能与TNBC和HER2+亚型的代谢特征相匹配，从而加剧药物耐药性和转移进程。硬化的ECM可引发缺氧，并形成物理屏障，限制CD8+ T细胞的浸润并改变巨噬细胞的极化方向；同时，它还可能通过YAP/TAZ和TGF-β信号通路激活免疫检查点相关机制，促进肿瘤的免疫逃逸。不同转移器官的基线组织硬度存在差异，动态的ECM重塑可能为肿瘤转移创造机会，这涉及到从柔软状态到硬化状态的转变以及细胞的相应重编程。此外，ECM硬度还可以通过miRNAs、lncRNAs、DNA甲基化和组蛋白修饰重新调控迁移相关网络，并调节外泌体的分泌及其内容物，以支持ECM的重塑以及后续的乳腺癌细胞定植和转移。因此，我们提出了结合靶向胶原交联、机械和生化信号通路的综合策略，并讨论了包括ECM异质性、可控药物递送和补偿性信号网络在内的转化医学挑战。未来将机械生物学与多组学和新兴成像技术相结合的研究，有望实现机械表型分析并实现个性化干预，以抑制乳腺癌的转移。
引言
乳腺癌（BC）是一种起源于乳腺组织的恶性肿瘤，主要发生在女性身上。转移是治疗失败和乳腺癌相关死亡的主要原因。根据《2022年全球癌症统计》的数据，全球每年约有230万新发乳腺癌病例和约67万人因此死亡。它已成为全球第二大常见癌症和第四大癌症死亡原因[1]。尽管在早期乳腺癌的治疗方面取得了显著进展，但晚期转移患者的 median survival 通常仍低于24个月，这表明其临床预后较差[2]。因此，确定乳腺癌转移的决定因素具有重要的临床意义。
除了肿瘤本身的基因改变外，乳腺肿瘤微环境在癌症进展中也起着关键作用。细胞外基质（ECM）作为这一微环境的核心物理和生化组成部分，不仅为乳腺癌细胞的迁移提供了结构屏障，还通过硬度等机械特性主动调节细胞行为[3]。ECM是一个由大分子（包括胶原蛋白和纤维连接蛋白）组成的动态网络。异常的ECM重塑可导致基质硬化、纤维化及免疫抑制，从而促进肿瘤侵袭[4]。
近年来，越来越多的证据表明ECM硬度在乳腺癌转移中具有调节作用。ECM硬度作为机械转导的关键介质，可以通过整合素-FAK和YAP/TAZ等信号通路增强细胞迁移能力并加强基质硬化[5]。此外，ECM硬度可在多个层面上影响疾病进展，包括代谢重编程[6]、免疫微环境的重塑[7]、非编码RNA（ncRNAs）的调控[5]、外泌体介导的细胞间通讯[8]以及器官特异性转移前微环境的建立[9]。这些发现共同支持了ECM硬度作为一个动态平台的观点，它整合了物理、化学和生物学信号，其功能远超传统上将ECM视为被动结构支架的看法。
然而，大多数现有综述主要关注Hippo-YAP/TAZ等经典的机械生物学通路。本文则从多个角度探讨了ECM硬度的功能扩展，包括其时空动态和空间异质性、代谢重编程、免疫调节、ncRNAs和表观遗传调控、器官特异性转移以及外泌体生物学。我们还讨论了ECM硬度在临床预测和治疗干预中的潜在价值。这一框架旨在为理解乳腺癌转移的复杂机制提供新的理论见解，并为未来针对机械肿瘤微环境的靶向治疗策略提供依据。
ECM硬度的时空动态和空间异质性
在乳腺癌组织中，ECM表现出明显的空间和时间异质性。临床病理学研究表明，乳腺癌活检标本中的ECM硬度存在空间梯度：肿瘤核心区域的ECM硬度较低，胶原交联较少，具有更好的可塑性；而侵袭边缘区域的ECM硬度较高，胶原纤维密集且排列紧密[6]。这种硬度梯度可以直接指导癌细胞的迁移路径。
ECM硬度与代谢重编程的相互作用
ECM硬度的时空异质性不仅改变了细胞的迁移轨迹和粘附动态，还通过机械转导进一步重新编程肿瘤细胞的能量和生物合成代谢。多项研究表明，硬化的ECM可以通过激活特定的机械转导通路来驱动肿瘤细胞的代谢重编程，从而促进侵袭性表型的形成。重要的是，ECM硬度与代谢的关系可能因具体环境而异
免疫抑制效应
除了驱动肿瘤细胞的代谢重编程外，ECM硬度还显著影响乳腺癌的免疫微环境。一方面，胶原蛋白的沉积和基质交联会抑制血管腔的形成，增加间质压力，从而导致缺氧和免疫抑制[31]；另一方面，增强的ECM硬度会形成物理屏障，限制免疫细胞的浸润[32]。因此，ECM硬度的高低会对免疫系统产生重要影响。结论
ECM硬度是乳腺癌转移的关键驱动因素。本文强调了ECM硬度的时空动态和空间异质性，以及其在代谢重编程、免疫调节、器官特异性转移、ncRNAs和表观遗传调控以及外泌体介导的通讯中的多维作用。针对与ECM硬度相关的通路已成为新的治疗方向。未来的研究应重点关注这些过程背后的动态网络，以实现更有效的治疗策略。
数据和材料的可用性
本文的研究未生成任何数据或代码（属于文献综述）。伦理审批和参与同意
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作者声明没有利益冲突。CRediT作者贡献声明
林美晓：撰写 - 审稿与编辑、撰写 - 原稿撰写、数据可视化。
姜叶梅：撰写 - 审稿与编辑、撰写 - 原稿撰写、数据可视化。
陈耀峰：撰写 - 审稿与编辑、撰写 - 原稿撰写、数据可视化。
杨华：撰写 - 审稿与编辑、监督工作。
孙阳：撰写 - 审稿与编辑、概念构思、监督工作。
CRediT作者贡献声明
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