《Atomic Data and Nuclear Data Tables》：Single ionization of the Mo+ ion for the ground and metastable configurations
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这篇综述系统性地探讨了细胞焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和NETosis在重塑肿瘤微环境（TME）和调控抗肿瘤免疫中的关键作用。文章深入剖析了这些细胞死亡方式如何通过影响免疫细胞（如T细胞、髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs）的功能，以及调控关键信号通路（如Gasdermin蛋白家族、GPX4、铁代谢、PAD4），进而塑造免疫抑制或免疫激活的TME，最终影响癌症进展和免疫治疗（如免疫检查点阻断ICB）疗效。本综述为开发靶向特定细胞死亡方式的新型抗癌策略提供了重要的理论依据和转化视角。
亮点
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本综述探讨了细胞焦亡、铁死亡和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成（NETosis）在肿瘤微环境（TME）中的相互作用。
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这些过程显著影响免疫细胞功能，进而调节抗肿瘤免疫。
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靶向这些细胞死亡途径与免疫治疗相结合，展现出治疗潜力。
1. 引言
癌症仍然是全球主要的公共卫生挑战。近年来，靶向肿瘤微环境的治疗策略，特别是免疫治疗，如免疫检查点阻断（ICB），彻底改变了癌症治疗格局。然而，耐药性和反应率低仍是重大障碍。肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管和细胞外基质组成。在这个生态系统中，各种形式的调节性细胞死亡在塑造免疫景观和影响治疗反应方面发挥着至关重要的作用。其中，细胞焦亡、铁死亡和NETosis已成为癌症生物学和免疫学中的关键参与者。
细胞焦亡是一种由炎性小体激活Gasdermin蛋白家族介导的程序性细胞死亡，其特征是细胞膜上形成孔隙，导致细胞肿胀、破裂并释放促炎细胞因子。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化积累驱动的调节性细胞死亡形式。NETosis是中性粒细胞在特定刺激下释放染色质网状结构（中性粒细胞胞外诱捕网，NETs）的独特死亡过程。这三种过程不仅直接影响肿瘤细胞的命运，还深刻影响肿瘤微环境中的免疫细胞，如T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs），从而营造出免疫抑制或免疫激活的环境。
这篇综述旨在阐明细胞焦亡、铁死亡和NETosis在肿瘤微环境中错综复杂的相互作用网络。我们将探讨它们如何单独及共同调节抗肿瘤免疫，重点关注它们对关键免疫细胞群功能和表型的影响。此外，我们将讨论这些途径与当前免疫疗法（尤其是ICB）的串扰，并强调靶向这些细胞死亡途径以增强癌症治疗效果的潜在治疗策略。通过整合最新研究进展，本综述旨在提供一个全面的视角，理解靶向肿瘤微环境中细胞焦亡、铁死亡和NETosis如何为克服免疫治疗耐药性和改善患者预后提供新的机会。
2. 肿瘤微环境：免疫细胞的战场
肿瘤微环境是肿瘤细胞与周围宿主组织相互作用的动态界面。它是一个免疫细胞浸润、细胞因子、趋化因子和代谢物高度复杂的混合体。肿瘤微环境的组成和功能状态是决定肿瘤进展、转移和治疗反应的关键因素。在免疫学上，肿瘤微环境通常被概念化为“冷”肿瘤（免疫细胞浸润少，免疫抑制性强）和“热”肿瘤（免疫细胞浸润丰富，特别是细胞毒性T细胞）之间的连续谱。将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤是提高免疫治疗疗效的主要目标。
肿瘤微环境中的主要免疫细胞包括：
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细胞毒性T淋巴细胞：抗肿瘤免疫的主要效应细胞，能够识别并杀伤肿瘤细胞。
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调节性T细胞：抑制效应T细胞功能，维持免疫耐受，并促进免疫抑制。
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髓源性抑制细胞：一组异质性的髓系细胞，具有强大的免疫抑制活性，通过消耗精氨酸、产生活性氧和抑制T细胞功能等方式促进肿瘤生长。
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肿瘤相关巨噬细胞：通常极化为促肿瘤的M2样表型，促进血管生成、组织重塑和免疫抑制；也可极化为抗肿瘤的M1样表型。
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树突状细胞：专业的抗原呈递细胞，对于启动和激活肿瘤特异性T细胞反应至关重要。
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自然杀伤细胞：能够不依赖主要组织相容性复合体识别并杀伤肿瘤细胞。
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中性粒细胞：可以具有抗肿瘤或促肿瘤作用；NETosis是其在肿瘤微环境中的一个突出功能。
肿瘤细胞和基质细胞通过分泌各种因子（如VEGF、TGF-β、IL-10、PGE2）积极塑造这个免疫环境，通常倾向于建立一个免疫抑制的肿瘤微环境，以逃避免疫监视。细胞焦亡、铁死亡和NETosis通过释放或消耗特定的信号分子，直接参与对这一免疫景观的调节。
3. 细胞焦亡、铁死亡和NETosis：机制概述
3.1. 细胞焦亡
细胞焦亡的执行依赖于Gasdermin蛋白家族成员（如GSDMD、GSDME）的切割和激活。当细胞感知到危险信号（如病原相关分子模式PAMPs或损伤相关分子模式DAMPs）时，会组装炎性小体复合物（如NLRP3炎性小体）。炎性小体激活caspase-1（经典途径）或caspase-4/5/11（非经典途径），进而切割GSDMD，释放其N端结构域。GSDMD-N端结构域在细胞膜上寡聚化成孔，导致离子失衡、细胞肿胀、膜破裂，并释放白细胞介素-1β和白细胞介素-18等促炎因子。有趣的是，化疗药物等可以激活caspase-3切割GSDME，从而诱导肿瘤细胞发生焦亡。
3.2. 铁死亡
铁死亡由铁催化的脂质过氧化驱动，当细胞的抗氧化防御系统（特别是谷胱甘肽过氧化物酶4，GPX4）失效时发生。关键特征包括：谷胱甘肽耗竭、GPX4活性抑制、铁积累（通过增加铁摄取或减少铁输出）以及多不饱和脂肪酸磷脂的过氧化。Erastin、RSL3和柳氮磺吡啶是常见的铁死亡诱导剂。铁死亡在形态上表现为线粒体皱缩、膜密度增加和嵴减少。
3.3. NETosis
NETosis是中性粒细胞特有的一种细胞死亡形式。在微生物产物、细胞因子或肿瘤细胞刺激下，中性粒细胞激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物，产生活性氧，导致颗粒酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶）释放到细胞质中。这些酶进入细胞核，促进染色质解聚。随后，肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）催化组蛋白瓜氨酸化，进一步促进染色质去浓缩。最终，核膜和颗粒膜破裂，解聚的染色质与颗粒蛋白混合，形成网状结构并被挤出细胞，构成NETs。
4. 细胞死亡与免疫细胞的复杂舞蹈
4.1. 对T细胞的影响
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细胞焦亡：肿瘤细胞的焦亡可以释放肿瘤相关抗原和DAMPs，促进树突状细胞成熟和抗原呈递，从而激活肿瘤特异性T细胞反应，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。然而，过度或不受控的焦亡可能导致严重的组织损伤和免疫抑制性细胞因子的释放。
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铁死亡：活化的T细胞，尤其是CD8+T细胞，本身对铁死亡敏感。肿瘤微环境中的代谢压力（如胱氨酸剥夺）和脂质过氧化可诱发T细胞铁死亡，削弱抗肿瘤免疫。因此，保护T细胞免于铁死亡是增强免疫治疗的新策略。相反，诱导肿瘤细胞铁死亡可释放免疫原性信号，可能增强T细胞反应。
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NETosis：NETs可以直接物理捕获并抑制T细胞的细胞毒功能。NETs中的组蛋白和颗粒蛋白对T细胞有毒性，并能阻碍T细胞向肿瘤部位的浸润。此外，NETosis相关的蛋白（如高迁移率族蛋白1）可促进MDSCs的募集和活化，间接抑制T细胞。
4.2. 对髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的影响
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MDSCs：NETs是MDSCs强大的招募剂和激活剂。NETs中的成分（如高迁移率族蛋白1、DNA）通过与MDSCs上的受体结合，促进其扩增和免疫抑制功能（如精氨酸酶1、诱导型一氧化氮合酶的表达），进一步抑制T细胞。铁死亡和焦亡的某些产物也可能影响MDSCs的代谢和功能。
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TAMs：细胞焦亡释放的白细胞介素-1β和白细胞介素-18可促进巨噬细胞向促炎的M1样表型极化。相反，肿瘤细胞铁死亡释放的氧化磷脂等信号可能诱导巨噬细胞向修复性的M2样表型极化，这与免疫抑制和肿瘤进展相关。NETs也能影响巨噬细胞的极化。
4.3. 对其他免疫细胞的影响
NETs可以损害自然杀伤细胞的功能，并阻碍树突状细胞的抗原呈递能力。细胞焦亡和铁死亡产生的介质也能调节这些细胞的功能。
5. 与免疫检查点阻断的串扰：机遇与挑战
免疫检查点阻断疗法通过阻断T细胞上的抑制性受体（如PD-1、CTLA-4）与其配体的相互作用，重新激活抗肿瘤免疫。然而，许多患者无反应。
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细胞焦亡：诱导肿瘤细胞焦亡可增强肿瘤的免疫原性，与ICB产生协同作用。例如，GSDME介导的焦亡可提高肿瘤对PD-1阻断的敏感性。
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铁死亡：铁死亡与ICB反应相关。对ICB有反应的肿瘤显示出铁死亡特征基因的上调。用铁死亡诱导剂联合ICB治疗，在临床前模型中显示出增强的疗效。保护T细胞免于铁死亡也能改善ICB疗效。
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NETosis：NETosis通常与ICB耐药相关。NETs在肿瘤微环境中形成物理和免疫抑制屏障，限制T细胞浸润和功能。使用DNA酶1降解NETs或抑制PAD4，可增强ICB在模型中的疗效。
因此，将靶向细胞焦亡、铁死亡或NETosis的制剂与ICB相结合，是克服耐药性和扩大受益患者群体的有前景的策略。
6. 靶向治疗策略
针对这三种途径的治疗策略正在积极探索中：
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诱导细胞焦亡：开发能够激活caspase-3/GSDME通路或直接激活Gasdermin蛋白的小分子；工程化改造溶瘤病毒以诱导焦亡。
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诱导铁死亡：使用GPX4抑制剂、铁载体或系统Xc-抑制剂；调节铁代谢；与导致氧化应激的疗法联合。
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抑制NETosis：使用PAD4抑制剂、DNA酶1降解NETs、或中和NET成分的抗体。
关键挑战在于实现肿瘤特异性靶向，避免全身性毒性，并理解不同肿瘤类型和微环境中这些途径的上下文依赖性作用。
7. 结论
细胞焦亡、铁死亡和NETosis是肿瘤微环境中相互关联的调节性细胞死亡网络的关键节点。它们不仅仅是肿瘤细胞的死亡方式，更是强大的免疫调节器，通过与T细胞、MDSCs、TAMs等关键免疫细胞的复杂相互作用，深刻塑造抗肿瘤免疫反应。理解这些相互作用为改善癌症免疫治疗提供了新的思路。将诱导免疫原性死亡（焦亡、铁死亡）或消除免疫抑制屏障（抑制NETosis）的策略与现有的免疫疗法（如ICB）相结合，代表了一种有前途的多管齐下的抗癌方法。未来的研究需要进一步阐明这些途径在特定癌症和患者群体中的精确作用，并开发出高效、特异的靶向疗法，以将这一科学认识转化为临床效益。
