《Chaos, Solitons & Fractals》：Intrinsic noise reveals the stability of a neuronal network
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本研究提出一种利用中枢节律发生器（CPGs）自然噪声量化其节奏活动稳定性的方法，结合平稳自助法构建置信区间。通过动态 clamp技术修改贻贝胃部CPG电路中侧 pyloric（LP）神经元至 pyloric dilator（PD）神经元的突触连接，发现移除 strongest突触后CPG稳定性未受影响，揭示CPGs具有高度参数鲁棒性。
马塞洛·布索蒂·雷耶斯（Marcelo Bussotti Reyes）|拉蒙·韦尔塔（Ramon Huerta）|佩德罗·瓦拉当·卡雷利（Pedro Valad?o Carelli）|雷纳尔多·D·平托（Reynaldo D. Pinto）|米哈伊尔·I·拉比诺维奇（Mikhail I. Rabinovich）|艾伦·I·塞尔弗斯顿（Allen I. Selverston）
巴西圣贝纳多杜坎波（S?o Bernardo do Campo）的ABC联邦大学（UFABC）数学、计算与认知中心
摘要
神经网络中节律活动的稳定性是研究中枢模式发生器（CPGs）的重要方面。与其他生理节律不同，CPGs的活动在稳定性方面尚未得到充分研究，尤其是使用定量方法进行研究。我们提出了一种方法，该方法利用CPGs中存在的自然噪声来量化节律活动的稳定性。此外，我们使用静态自举法（stationary bootstrap method）来定义结果的置信区间。我们将这种方法应用于研究突触修饰对幽门CPG回路的影响，使用在动态钳制软件（dynamic clamp software）中实现的人工突触。我们发现，即使移除其中一个最强的突触，CPG的稳定性仍然保持不变。这一分析表明，无论经历何种参数扰动，CPGs都设计得具有很强的稳定性。
引言
神经网络节律活动的稳定性是研究中枢模式发生器（CPGs）的核心问题。这些网络具有产生稳健行为的能力，能够在各种扰动下维持其活动，例如来自上级中枢的调节[1]、[2]、感官反馈[3]、离子通道状态随机波动引入的噪声[4]，甚至面对强烈的突触修饰[5]。CPGs中这种非凡的稳健性来源尚未被完全理解，但对理解更复杂的网络以及机器人技术等应用领域具有重要意义[6]、[7]。
人们已经付出了大量努力来定量分析生理系统，例如心跳和血压。其中许多分析通过时间序列的动态或统计特性成功区分了健康个体和患病个体[8]、[9]、[10]、[11]。然而，对于理解CPGs的动态特性，所付出的努力相对较少。
在简单的CPGs中，可以理解单个神经元和突触在节律稳定性中的作用[12]、[13]。在更复杂的网络中，由于只能评估一小部分神经元，因此对模式生成机制的探索主要通过模拟进行[14]、[15]、[16]。然而，对模式稳定性的更全面理解仍然停留在定性阶段。
与以往的研究不同，我们在这里对CPGs的活动进行了定量分析。我们利用这些网络活动中存在的内源性噪声来估计时间序列的稳定性。我们不仅通过观察幽门神经元的周期性振荡的小幅抖动来量化系统的稳定性，还从动态系统的角度分析稳定性[17]、[18]。
由于我们处理的是噪声，因此需要确定结果的概率。这意味着稳定性的结果本身并不完全具有显著性，而是需要估计置信区间。我们使用静态自举法创建了一个统计测试来计算结果的置信区间。该方法还估计了网络稳定性的显著性水平。类似的方法曾在失业和通货膨胀数据中使用VAR模型与静态自举法[19]，并在生态系统研究中利用多变量时间序列的方差-协方差矩阵的最大特征值来识别制度转变[20]。最后，我们研究了突触修饰对网络稳健性的影响。我们应用了一种方法来分析修改从侧幽门（LP）神经元到幽门扩张（PD）神经元的突触的影响。研究表明，这种突触对稳定幽门节律起着重要作用[12]、[13]。这个问题直接关系到理解网络的各个组成部分如何贡献于其最终输出。
尽管我们将该方法应用于幽门CPG的单一案例，但只要系统具有自发的或持续的模式化活动，并且可以从时间序列中测量重要的离散变量，该方法就可以扩展到其他系统。
实验片段
体外实验
这里展示的数据已经用于另一项分析，并在其他地方发表[5]。我们提供了方法的简要描述，足以帮助理解结果。有关实验的更多细节可以在之前的出版物中找到。
实验中使用了11只成年加州刺龙虾。LP神经元和两个PD神经元（图1）被插入了尖锐的细胞内微电极（15–25 MΩ），电极内充满了4 M醋酸钾和0.1 M KCl或3 M KCl的混合物。
应用于幽门CPG回路
我们使用我们的算法研究了幽门CPG的稳定性。我们通过LP和PD神经元的膜电位时间序列来表征该系统。我们认为整个幽门网络是一个动态系统，其稳定性可以从这两个神经元的时间序列中推断出来。这是合理的，因为PD和LP神经元在幽门CPG中起着重要作用：PD神经元属于起搏器组，负责主要的节律活动（约1 Hz）。
讨论
经过数十年的深入研究，关于CPGs组织原理的文献非常丰富[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。特别是，人们对甲壳类动物幽门CPG的生理特性有很好的了解，包括其内在的神经特性和突触耦合。然而，由于该系统的复杂性，节律的起源仍未被严格理解。此外，对其动态特性的研究也非常有限。
作者贡献声明
马塞洛·布索蒂·雷耶斯（Marcelo Bussotti Reyes）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，方法论，数据管理，概念化。拉蒙·韦尔塔（Ramon Huerta）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，概念化。佩德罗·瓦拉当·卡雷利（Pedro Valad?o Carelli）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，概念化。雷纳尔多·D·平托（Reynaldo D. Pinto）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，概念化。米哈伊尔·I·拉比诺维奇（Mikhail I. Rabinovich）：概念化。艾伦·I·塞尔弗斯顿（Allen I. Selverston）：撰写
致谢
这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家神经疾病和中风研究所（NINDS）的资助（R01 NS050945），圣保罗州研究基金会（Fapesp）的资助（2022/16315-0），以及巴西国家科学技术研究所（CNpQ）的资助（408389/2024-9），同时还得到了国家科学技术研究所（INCT）“生产性研究奖学金”计划（314094/2023-7）的资助。
