《Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology》：Extracorporeal Support Vascular Access: 3D Printing Custom Cannulas
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本研究报道了一种利用立体光刻三维打印（SLA 3D Printing）技术，定制化制造用于极低体重（<1.5 kg）患者体外生命支持（ECLS）的6 Fr微型引流插管的方法。文章详细阐述了其设计、制造（采用Form 3/Form 3B打印机与柔性树脂材料）、体外流体力学测试（以3%甘油模拟血液）及在新生猪ECLS模型中的体内验证。结果显示，该定制插管可实现约100 ml/kg/min的临床目标流量，展现出支持极低胎龄新生儿（ELGANs）的潜力，为当前缺乏商用微型插管的困境提供了可行的技术桥梁。
方法
插管设计与制造
研究的核心目标是开发一种适用于体重低于1.5 kg的极低胎龄新生儿（ELGANs）的迷你化ECLS引流插管。该插管需经颈静脉置入，末端位于右心房中部，并能维持80-100 ml/kg/min的流量需求。基于临床要求，设计工作于Solidworks软件中完成，最终确定了一款新颖的渐变直径设计：起始50 mm为6 Fr（约2 mm）以降低压力降，随后40 mm逐渐扩张至8 Fr直径，理论上比全长6 Fr的直管设计具有更低的流体阻力。插管默认在距尖端2 cm内设有16个侧引流孔，孔径在0.6至1.0 mm之间不等，研究中也测试了不同孔数（8, 16, 32）和分布距离（1, 2, 4 cm）的配置。
制造采用Formlabs公司的Form 3和Form 3B立体光刻（SLA）打印机。Form 3打印机使用Flexible 80A树脂，而Form 3B打印机则使用被认定为“生物相容”（限黏膜接触≤24小时）的BioMed Flex 80A树脂。两者均能生产出具有合适柔韧性（肖氏A硬度80）的插管。后处理按标准流程进行。此外，研究还对部分插管应用了CarboSil聚氨酯-硅酮聚合物涂层，以期改善表面性能并探索未来负载一氧化氮释放聚合物的可能性。
体外测试方法
测试的主要目的是评估这种新型制造方法生产的插管性能，次要目标是确定优化性能的制造参数选择。测试依据ISO 10993-4等标准，在模拟循环回路中进行，使用60/40水-甘油混合物模拟血液粘度。评估指标包括在不同流速下的引流压力、最大流量以及插管塌陷情况。研究通过一系列子实验，系统评估了CarboSil涂层效果、不同打印机/树脂组合、壁厚（0.20, 0.25, 0.30 mm）和引流孔径大小（0.6-1.0 mm）等因素对性能的影响。
体内测试方法
为进一步评估插管的流体和机械性能，研究在新生猪ECLS模型中进行了测试。将最具潜力的三根Form 3B BioMed Flex 80A材料制成的插管，通过颈静脉置入1.0 kg的猪仔体内作为引流管。测试中监测了在不同解剖位置（右心房中心、右心房-下腔静脉交界处远端1 cm、右心房-上腔静脉交界处近端1 cm）下的引流压力和ECLS血流量。
结果
插管设计与制造
共成功制造了76根通畅且无变形的插管（Form 3: 50根， Form 3B: 26根）。测量发现，打印件的6 Fr段外径平均为1.72 ± 0.15 mm，比设计的2.0 mm CAD模型小约14%，壁厚通常比设计大0.02 mm，内径通常比设计小0.01 mm。
体外测试结果
所有插管在测试中均未观察到塌陷。在100 ml/min流速下，Form 3和Form 3B插管的平均引流压力分别为-39 ± 2 mm Hg和-42.3 ± 9 mm Hg。两者的最大流量和对应压力分别为185.8 ± 15 ml/min (-80 ± 2 mm Hg) 和165 ± 21 ml/min (-85.7 ± 12 mm Hg)。与商用6 Fr Medtronic输液管相比，3D打印插管的压力降高出约20%，这主要归因于打印收缩导致的实际内径较小。
多元线性回归分析表明，更大的引流孔径能显著提高最大流量（每微米增加0.26 ml/min, p = 0.015），而更大的壁厚（即更小的内腔直径）会降低最大流量（每微米减少0.30 ml/min），但后者关系在统计学上不显著（p = 0.059）。进一步分析证实，更大的引流孔径和更薄的管壁都能显著降低100 ml/min时的压力降并提高最大流量。
对于Form 3打印的插管，CarboSil涂层和不同引流孔径（0.6, 0.7, 0.8 mm）对性能的影响未显示出统计学显著性差异。对于Form 3B打印的插管，CarboSil涂层也未导致性能的显著变化，但增加了性能数据的方差。
体内测试结果
在猪模型中测试的三根插管中，第一根（CarboSil涂层）立即发生凝血。第二根（无涂层）成功置入，在右心房中心位置实现了139 ml/min的最大血流量，对应引流压力为-32 mm Hg。第三根（CarboSil涂层）也成功置入，在右心房-下腔静脉交界处远端1 cm位置实现了115 ml/min的最大流量（-35 mm Hg）。总体而言，插管在体内100 ml/min时的压力降小于体外测试值，但最大流量也较低。
讨论
制造方法
Form 3和Form 3B打印机能稳定生产通畅的功能性插管。打印尺寸的收缩是导致其与商用6 Fr插管性能差异的主要原因。未来可通过将CAD模型外径设计增大至约2.33 mm，以期后处理后获得实际2.0 mm（6 Fr）的成品，从而提升性能。虽然Form 3B插管性能略优于Form 3，但无统计学显著性。考虑到其材料的“生物相容”评级，Form 3B插管对未来动物研究或临床转化更具潜力。
理想的3D打印插管特性
研究表明，更大的引流孔径和更薄的管壁是优化插管流体性能的关键。CarboSil涂层虽未显著影响流量，但增加了性能波动性，其工艺一致性有待提高。该涂层未来可负载具有抗血栓形成特性的一氧化氮释放聚合物，这对避免早产儿全身抗凝至关重要。
与商用插管的比较
商用6 Fr插管因内径更大、内壁更光滑且有钢丝增强，在每给定流量下的压力降略低，且更不易扭折。然而，现有的6 Fr输液管过短，8 Fr引流管外径又过大，均不适用于ELGANs患者。因此，尽管商用管性能更优，但3D打印定制插管填补了该特定患者群体无合适商用产品的空白，性能接近等效商用管，并能满足研究特定需求。
针对特殊用途的可修改性
制造渐变直径插管（以适配婴儿成长）的难度并未显著增加，这证明了此3D打印方法可轻松优化以适应独特用例。
局限性与下一步计划
体内研究仅在单只新生猪（1.0 kg）中进行，样本量小，且未评估长期生物相容性和机械耐久性。一只插管立即凝血提示了生物相容性方面的担忧。未来需在更大样本量中进行数天至数周的长期研究。通过设计更大外径的CAD模型来补偿打印收缩，有望大幅提升流体性能（预计流量可增加1.85倍）。在确认这些改进的可靠性后，应在ELGANs的临床前模型中进行评估。
结论
本研究证明了使用Form 3和Form 3B 3D打印机与柔性树脂材料，制造定制微型插管的可行性。体外测试显示，该方法生产的引流插管在100 ml/min流速下平均引流压力为-39 mm Hg，最大流量达186 ml/min（平均压力-80 mm Hg）。在ECLS猪模型中，最大血流量达到139 ml/min，表明其适用于人类ELGAN患者。此方法也可为小动物模型的实验性ECLS程序和研究提供适配方案。
