《Immunometabolism》：Pathway thermodynamic analysis postulates change in glutamate metabolism as a key factor in modulating immune responses
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本篇综述聚焦于“发育起源”领域，深入探讨了孕期肥胖这一不良母体环境如何通过“发育编程”过程重塑子代免疫细胞代谢（免疫代谢，Immunometabolism），进而增加其未来罹患心血管疾病、代谢紊乱等慢性病的风险。文章系统整合了流行病学、临床队列与动物模型证据，揭示了母体肥胖对子代先天性与适应性免疫系统功能的深远影响，并特别关注了脂肪因子（如DPP4）及关键代谢通路（如HIF-1α介导的糖酵解）在其中的调控作用，为理解生命早期健康与成年期疾病风险的关联提供了新的免疫代谢视角。
在全球肥胖流行的大背景下，孕期肥胖不仅威胁母亲健康，更对后代的长期健康构成深远影响。这种现象被称为“发育编程”，即生命早期（如胎儿期）的环境暴露会程序化地改变机体结构、代谢和功能，增加成年后慢性疾病的风险。近年来，免疫代谢——即免疫细胞的代谢重组与功能之间的相互作用——在肥胖、代谢性疾病和心血管疾病发病机制中的作用日益凸显。本篇综述旨在探讨不良母体环境，特别是肥胖，如何重塑子代的免疫代谢景观。
肥胖大流行与代谢性疾病
自世界卫生组织（WHO）于1997年首次将肥胖认定为全球流行病以来，其患病率持续攀升。肥胖是心血管疾病（CVD）、癌症等多种慢性病的主要风险因素，而这些疾病与低度慢性炎症状态密切相关。在肥胖个体中，内脏脂肪组织（VAT）会聚集大量促炎性免疫细胞，如CD4+TH1细胞和巨噬细胞，并产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子，形成独特的脂肪组织炎症。这种炎症被认为是连接肥胖与其代谢并发症（如胰岛素抵抗）的关键环节。
心血管代谢疾病的发育编程
大量流行病学研究证实，母体肥胖与子代冠心病、卒中、糖尿病、哮喘甚至癌症的风险增加显著相关。这种关联独立于子代自身的生活方式和成年后的社会经济地位。母体肥胖会程序化地导致子代脂肪堆积增加和代谢功能紊乱，从而形成一个肥胖及其健康后果的代际循环。这些发现催生并强化了“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）这一重要理论框架。
母体环境与子代免疫健康
在正常妊娠中，炎症信号通路对于胚胎成功植入和发育至关重要。然而，母体肥胖、营养不良或压力等不良宫内环境会破坏这种精细的平衡。研究表明，肥胖孕妇的血液循环中存在更高水平的IL-6、C反应蛋白和TNF-α等炎症标志物。这种慢性、低度的炎症环境会深刻改变胎盘的结构、免疫细胞组成和关键信号通路。
对于子代而言，临床和动物模型研究均发现，母体肥胖会改变子代的免疫细胞谱和功能。例如，肥胖母亲所生婴儿的脐带血中，嗜酸性粒细胞和CD4+T辅助细胞数量减少，而CD8+调节性T细胞等可能增加。从功能上看，来自肥胖母亲子代的免疫细胞（如单核细胞和树突状细胞）对病原体相关分子模式（如TLR激动剂）的炎症反应能力减弱，这可能解释了其感染易感性增加的现象。
免疫代谢与发育编程
母体环境如何具体影响子代免疫细胞的代谢，是当前研究的前沿。少数研究已建立了直接联系。例如，在小鼠模型中，暴露于母体肥胖的子代，其肝脏驻留巨噬细胞——库普弗细胞（KCs）——会发生代谢重编程，从氧化磷酸化转向糖酵解。这种依赖于缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的重编程，驱动了子代脂肪肝疾病的发生。另一项研究显示，母体高果糖摄入会改变子代小胶质细胞的果糖代谢，导致其吞噬功能受损，并引起持久的认知缺陷。
营养在免疫代谢中扮演核心角色，脂肪因子是介导脂肪组织与免疫系统对话的关键信使。瘦素、脂联素和二肽基肽酶4（DPP4）是其中重要的成员。DPP4在肥胖、2型糖尿病等状态下活性升高。值得注意的是，我们的研究发现，在肥胖母亲及其雄性子代（而非雌性）中，血浆DPP4活性升高。在动物实验中，在母鼠妊娠晚期和哺乳期使用DPP4抑制剂西格列汀处理，可以延缓雄性子代肥胖和代谢紊乱的发生。DPP4抑制剂在临床和实验中被证实具有免疫调节作用，如促进巨噬细胞向抗炎表型极化、改变T细胞亚群比例等，这些作用可能与其对免疫细胞糖酵解、线粒体和脂质代谢通路的潜在影响有关。
结论与未来方向
越来越多的证据表明，免疫代谢将生命早期的环境暴露与终生疾病风险联系起来。不良的子宫内和产后早期条件，通过可能稳定的表观遗传和能量适应，重塑了免疫代谢途径，导致了持续的炎症倾向和改变的免疫反应性，从而促进了心血管代谢疾病。未来的研究需要整合单细胞和空间多组学技术，精确定义细胞类型特异性的代谢检查点、易感时间窗和性别特异性机制，并区分可逆与不可逆的编程节点，以期开发出阻断心血管代谢疾病编程的预防策略和靶向免疫代谢疗法。
免疫细胞通过重编程其代谢和基因表达来适应炎症、缺氧等逆境，胎儿亦然。尚不清楚的是，子代的这些免疫代谢适应是后期结果的驱动因素，还是更广泛“编程”过程的后果。这些适应虽然可能帮助胎儿在高度炎症和胰岛素抵抗的宫内环境中存活，但也可能使其在成年后免疫防御功能受损、对慢性病易感性增加。因此，探究母体环境从适应性到有害性的阈值，以及寻找可恢复子代正常免疫功能的代谢通路靶点，是未来研究的重中之重。
