《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Diet-induced dampness-heat psoriasis is characterized by reduced Lactobacillus and accumulation of deoxycholic acid
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本研究从中医“内蕴湿热”理论出发，探讨饮食诱因如何通过“肠-皮轴”加重银屑病。研究发现，刺激性饮食不仅加剧小鼠银屑病样皮损，更引发肠道菌群显著失调，其特征是乳杆菌（Lactobacillus）等有益菌丰度降低。血清和粪便代谢组学揭示，这种菌群变化与胆汁酸（特别是脱氧胆酸DCA）代谢紊乱密切相关。DCA的蓄积进一步抑制肝脏法尼醇X受体（FXR）表达，激活细胞色素P450家族7亚家族A成员1（CYP7A1），导致总胆汁酸升高和肝脏脂质沉积。本研究为中医“湿热”证候提供了微生物-代谢维度的科学阐释，并为通过调控肠道菌群及胆汁酸代谢干预银屑病提供了新思路。
本文探讨了饮食诱导的内蕴湿热证型对银屑病样皮炎的加重作用及其潜在的微生物与代谢机制。研究采用BALB/c小鼠，通过喂养刺激性饲料（含蛋黄粉、蔗糖、大豆油及多种辛香料）建立内蕴湿热证候模型，随后局部应用咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病样皮炎。以标准饲料喂养并应用IMQ的小鼠作为疾病对照组（PSO组），仅用标准饲料和凡士林的小鼠作为健康对照组（CON组）。实验设计流程图清晰展示了三组小鼠的干预流程。
内蕴湿热证加重小鼠银屑病症状
与PSO组相比，刺激性饲料喂养的SF组小鼠表现出内蕴湿热证候的典型症状，如肛周红肿、稀便。在皮损方面，SF组小鼠的银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分、表皮厚度均显著高于PSO组。皮肤镜检显示SF组鳞屑和表皮增厚更严重，红斑更明显。组织学分析证实SF组角化过度和淋巴细胞浸润加重，Baker组织学评分更高。此外，SF组小鼠的脾脏指数以及血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的水平也显著升高。这些结果表明，内蕴湿热证候确实加剧了银屑病样炎症表现。
内蕴湿热证加重银屑病中的肠道菌群失调
通过16S rDNA测序分析肠道菌群特征。虽然Alpha多样性指数在各组间无显著差异，但Beta多样性分析（主坐标分析PCoA和非度量多维尺度分析NMDS）显示，SF组的菌群结构与对照组分离最明显，表明群落组成发生了显著改变。在门水平上，厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）的相对丰度无显著差异。然而，在属水平上，PSO组和SF组均表现出拟杆菌属（Bacteroides）和乳杆菌属（Lactobacillus）丰度的降低，且在SF组中降至最低。Circos图和冗余分析（RDA）进一步表明，这两个菌属的差异是构成组间菌群差异的主要贡献者。
内蕴湿热证银屑病小鼠的粪便代谢特征
采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）进行非靶向代谢组学分析。主成分分析（PCA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）显示三组小鼠的粪便代谢特征明显区分。差异代谢物分析发现，与CON组相比，PSO组有1123个代谢物发生改变；而与PSO组相比，SF组有1692个代谢物发生改变。通路富集分析揭示，在两次比较中，胆汁酸代谢通路均是发生显著改变的核心通路。具体而言，与PSO组相比，SF组小鼠粪便中有3种胆汁酸减少，4种增加。相关性分析显示，多种胆汁酸与乳杆菌丰度呈正相关，表明粪便代谢变化，特别是胆汁酸失调，与乳杆菌的减少密切相关。
内蕴湿热证银屑病小鼠的血清代谢特征
血清非靶向代谢组学分析得到了与粪便代谢组学一致的结果。PCA和PLS-DA分析显示三组血清代谢谱明显分离。PSO组与CON组相比有436个差异代谢物，而SF组与PSO组相比有934个差异代谢物。通路富集分析再次突出胆汁酸代谢是关键变化通路。与PSO组相比，SF组小鼠血清中有17种胆汁酸水平升高，1种降低，其中多数为次级胆汁酸，包括多种脱氧胆酸（DCA）的蓄积。相关性分析进一步发现，这18种差异胆汁酸中，有11种与乳杆菌丰度呈显著负相关，3种与拟杆菌属呈负相关。
内蕴湿热证银屑病中的胆汁酸通路改变
为了验证上述发现，特别是关于DCA的变化，研究进行了靶向胆汁酸定量检测。结果证实，SF组小鼠血清中的DCA水平显著升高。鉴于DCA具有促进体内胆汁酸和固醇蓄积及促炎作用，研究人员检测了血清和肝脏中的总胆汁酸，发现SF组两者均异常升高。肝脏油红O染色显示SF组脂质沉积显著增加，非酒精性脂肪肝病活动度评分（NAS）和肝脏甘油三酯（TG）含量测定也证实了这一点。
在分子机制层面，法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）是介导胆汁酸参与糖脂代谢的主要受体。研究发现，SF组小鼠肝脏中FXR的mRNA表达水平下降，而其下游的胆汁酸合成限速酶细胞色素P450家族7亚家族A成员1（CYP7A1）的表达则上调，TGR5的表达无显著差异。这表明内蕴湿热证银屑病症状的加重可能与异常的DCA蓄积及FXR通路抑制有关。
讨论与结论
本研究提出，刺激性饮食诱导的内蕴湿热证候通过扰乱“肠道菌群-胆汁酸-宿主代谢轴”来加重银屑病。在微生物层面，乳杆菌作为有益共生菌，其耗竭可能使宿主易发生炎症和代谢紊乱。在代谢层面，DCA作为关键的次级胆汁酸，其蓄积与乳杆菌减少显著相关。DCA可直接抑制乳杆菌生长，并可能通过抑制FXR信号传导发挥致病作用。本研究中观察到的肝脏FXR表达下调和CYP7A1上调，表明了FXR信号受损和负反馈调控失灵，这为肠道菌群改变与肝脏代谢功能障碍之间提供了合理的分子联系。
总之，本研究综合运用16S rDNA测序、非靶向及靶向代谢组学，揭示了内蕴湿热证型银屑病小鼠肠道菌群和代谢的深刻改变：乳杆菌显著减少，DCA蓄积，并伴有加重的皮损和肝脏脂质沉积。这些发现将传统中医“湿热”证候与现代微生物代谢研究联系起来，不仅为中医证候的现代科学内涵提供了新证据，也为未来开发针对肠道菌群或胆汁酸代谢的银屑病治疗策略指明了方向。研究的局限性包括动物模型与人类疾病的差异、因果关系有待直接验证以及其他微生物代谢物的潜在贡献等，未来需要无菌动物模型、菌群移植等研究进一步阐明机制。
