《Frontiers in Endocrinology》：Uric acid and hyperuricemia in relation to non-alcoholic fatty liver disease among individuals with type 2 diabetes: insights from a cross-sectional analysis
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这篇综述性研究通过横断面设计，深入探讨了在2型糖尿病（T2DM）这一高危人群中，血清尿酸（UA）水平、高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间的独立关联。研究发现，在调整多种代谢混杂因素后，高尿酸血症及血清UA升高仍是NAFLD的独立风险因子，揭示了UA在T2DM患者NAFLD早期识别和风险评估中的潜在临床应用价值。
引言
近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最主要的慢性肝病，约影响全球近四分之一的成年人。其疾病谱可从单纯性脂肪变进展为炎症性肝损伤、严重纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。NAFLD与多种代谢异常密切相关，如2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病和慢性肾病（CKD）。尤其值得注意的是，T2DM与NAFLD存在高度重叠，估计有50%至70%的T2DM患者同时患有NAFLD。两者相互促进，T2DM可能加速NAFLD进展，而NAFLD又会加剧胰岛素抵抗和血糖控制不佳。因此，识别T2DM患者中NAFLD的潜在影响因素对于早期发现和预防至关重要。
尿酸（UA）是嘌呤代谢的终产物，其水平升高会导致高尿酸血症和痛风。越来越多的证据表明，UA广泛参与代谢综合征、胰岛素抵抗、心血管疾病和肝脏疾病的发病机制。既往研究已在普通人群中发现UA与NAFLD呈正相关，其潜在机制可能涉及促进肝脏脂质沉积、氧化应激和炎症过程。然而，专门针对T2DM人群探讨UA与NAFLD关系的研究仍很缺乏，尤其是在排除肥胖、高血压、血脂异常和肾功能不全等常见代谢合并症的混杂影响后，这种关联是否独立存在尚不明确。明确血清UA和高尿酸血症是否与T2DM患者的NAFLD独立相关具有重要的临床意义，有助于基于预后特征对患者进行分类并指导针对性的预防措施。
方法
本研究为一项在郑州人民医院开展的单中心横断面研究。在2024年1月至2025年1月期间，共纳入952名符合标准的T2DM患者。纳入标准包括年龄≥18岁、符合T2DM诊断标准、拥有完整的包含血清UA检测、肝脏超声和其他相关代谢指标的医疗记录。排除了已知其他肝脏疾病、妊娠或哺乳期妇女、患有严重心脑血管疾病、恶性肿瘤或其他终末期疾病、严重血液或免疫系统异常以及数据缺失的患者。
研究变量从医院电子健康记录和实验室信息管理系统中提取，包括人口统计学信息、合并症、人体测量学指标、实验室指标和用药情况。高尿酸血症的诊断依据中国常用临床标准：男性血清UA > 420 μmol/L，女性 > 360 μmol/L。NAFLD的诊断基于腹部彩色多普勒超声检查，由经验丰富的放射科医师根据国际标准进行，并排除了酒精性肝病、病毒性肝炎等其他继发性肝脂肪变原因。
统计学分析采用R软件。连续变量以中位数和四分位数范围表示，分类变量以频数和百分比表示。采用多变量逻辑回归模型评估血清UA（连续变量及Z-score标准化后）和高尿酸血症与NAFLD的关联，结果以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示。模型1未调整，模型2仅调整年龄，模型3则广泛调整了包括年龄、高血压、高脂血症、超重/肥胖、BMI、DBP、肝酶、血脂、血糖、肾功能指标在内的多种协变量。此外，还进行了按年龄、性别、高血压、高脂血症、超重/肥胖分层的亚组分析，以及排除慢性肾病（CKD）患者的敏感性分析。采用限制性立方样条（RCS）和广义可加模型（GAM）分析UA与NAFLD风险之间的非线性剂量-反应关系。
结果
临床特征
研究共纳入952名T2DM患者，中位年龄67岁。其中，407人（42.8%）患有高尿酸血症。与无高尿酸血症者相比，高尿酸血症组患者的高血压、高脂血症、超重/肥胖以及NAFLD的患病率均显著更高，且BMI、GGT、甘油三酯、TC、LDL-C、BUN、肌酐和UA水平更高，HDL-C水平更低。将患者按是否患有NAFLD分组比较发现，NAFLD组患者更年轻，且高血压、高脂血症、超重/肥胖的患病率以及BMI、DBP、ALT、AST、总胆红素、GGT、白蛋白、FBG、HbA1c、甘油三酯、TC、LDL-C和血清UA水平显著更高，而HDL-C、BUN和血清肌酐水平则更低。
尿酸和高尿酸血症与NAFLD的多变量关联
多变量逻辑回归分析显示，在完全调整的模型3中，高尿酸血症与NAFLD风险独立相关（OR = 1.660， 95% CI: 1.094–2.521， p= 0.017）。血清UA每升高1 μmol/L，NAFLD风险增加0.3%（OR = 1.003， 95% CI: 1.001–1.005）。血清UA每升高一个标准差（SD），NAFLD风险增加26.6%（OR = 1.266， 95% CI: 1.050–1.526）。
亚组分析
亚组分析显示，高尿酸血症与NAFLD的关联在年龄>60岁、患有高血压、超重/肥胖或无高脂血症的亚组中仍然显著。血清UA每升高一个SD与NAFLD风险增加的相关性，在年龄>60岁、男性、无高脂血症以及超重/肥胖的亚组中显著。值得注意的是，在无高脂血症的亚组中，这种关联最强（OR = 1.508）。
敏感性分析
排除CKD患者后的敏感性分析结果与主分析一致：高尿酸血症仍与NAFLD显著相关（OR = 1.678），且UA每升高1个SD，NAFLD风险增加31.6%（OR = 1.316）。
UA与NAFLD关联的线性模式分析
RCS分析显示，在三个分析模型中，更高的血清UA水平均与NAFLD风险稳步上升相关，且未检测到显著的非线性趋势（非线性p> 0.05），表明存在线性关联。GAM分析进一步证实了UA与NAFLD之间存在统计学上显著的线性关系（EDF接近1）。
讨论
本研究在T2DM患者中发现，血清UA水平和高尿酸血症与NAFLD风险独立相关，且存在线性剂量-反应关系。这支持了UA可作为该高危人群NAFLD早期识别和风险分层的实用且经济的生物标志物。本研究的优势在于样本量较大、来源于真实临床环境、调整了广泛的混杂因素、采用了多种统计分析手段并进行了深入的亚组分析。
现有大量证据表明UA与NAFLD在普通人群中相关，但本研究专门聚焦于T2DM患者，量化了其效应大小。UA可能通过损害肝细胞线粒体功能、增加氧化应激、激活NLRP3炎症小体等机制促进肝脏脂肪变性和炎症，从而在NAFLD的发生发展中扮演主动角色。然而，孟德尔随机化研究提示，遗传决定的高UA水平可能不会直接导致NAFLD风险增加，表明UA更可能是一个反映潜在代谢紊乱的标志物，而非直接的病因驱动因素，尤其是在T2DM这样的复杂代谢人群中。
研究局限性与展望
本研究的局限性包括横断面设计无法确定因果关系、使用超声而非肝活检诊断NAFLD可能低估疾病严重度、可能存在未测量的混杂因素（如饮食、运动）、单中心设计可能限制结果外推性，以及缺乏深入的机制性生物标志物。未来需要多中心纵向研究，纳入更全面的代谢和炎症谱分析，以阐明UA在NAFLD发展中的具体作用，并评估降尿酸治疗是否具有治疗价值。
结论
综上所述，在T2DM患者中，血清UA水平升高和高尿酸血症均独立与更高的NAFLD风险相关。鉴于NAFLD在糖尿病患者中的高患病率和重大健康影响，常规监测UA有助于及早识别高危个体，并促进个性化的疾病管理策略。未来，将UA及相关代谢指标整合到利用人工智能和临床决策支持系统的预测模型中，可能会优化T2DM患者NAFLD的早期检测和针对性干预。
