《Frontiers in Oncology》：Disrupting PDGFRA-driven immune evasion in glioma: vaccine-based strategies on the horizon
靶向PDGFRA驱动的免疫逃逸在胶质瘤中的治疗策略：疫苗方法的新进展
摘要
胶质瘤，作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，因其浸润性生长、高复发率和严重免疫抑制的微环境，对当前治疗构成巨大挑战。血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）已成为胶质瘤中一个关键的致癌驱动因子，它不仅促进细胞增殖和血管生成，更关键地是协调了复杂的免疫逃逸机制。理解PDGFRA如何塑造这种免疫抑制性景观，对于开发有效的免疫疗法至关重要。基于PDGFRA的疫苗治疗模式提供了一个引人注目的双重策略：它既有可能抑制肿瘤增殖，同时又能逆转免疫逃逸机制。临床成功需要解决包括血脑屏障（BBB）不通透性、固有的肿瘤异质性和普遍的免疫抑制环境在内的重大转化障碍。未来的临床转化将需要整合多组学以识别免疫原性新抗原，实施先进的纳米递送系统以优化疫苗分布和功效，并与免疫检查点抑制剂协同组合以克服耐药性。
引言
免疫疗法改变了癌症治疗范式，但其在胶质瘤中的疗效显著受限，检查点抑制剂的反应率通常低于10%。这种耐药源于多种因素的复杂相互作用，包括血脑屏障（BBB）的固有不通透性、通常较低的肿瘤突变负荷以及深度免疫抑制的肿瘤微环境。重要的是，PDGFRA激活在塑造这种不利的免疫景观中起着关键作用。因此，靶向PDGFRA提供了一个有吸引力的治疗机会，因为它可能同时抑制驱动肿瘤进展的致癌信号传导，并主动逆转阻碍有效抗肿瘤免疫的肿瘤介导的免疫抑制。
胶质瘤中PDGFRA信号通路的作用
PDGFRA在胶质瘤中的结构、功能与失调
PDGFRA是一种跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），在生物过程中，尤其在发育过程中起关键作用。在胶质瘤等病理条件下，PDGFRA表达显著上调，启动下游信号级联。PDGFRA的异常激活是许多胶质瘤的标志，由基因扩增或特定突变（如D842V， V561D）等机制驱动，导致激酶结构域的构象变化，从而产生不依赖配体的持续激活。
PDGFRA信号激活主要通过配体依赖和非配体依赖途径发生。激活后，PDGFRA主要通过三个关键信号级联转导信号：PI3K/AKT/mTOR通路驱动细胞存活和代谢重编程；RAS/RAF/MEK/ERK信号级联推动细胞增殖和分化过程；JAK/STAT通路介导基因转录和炎症反应的调控。此外，PDGFRA可以通过非经典途径参与肿瘤免疫逃逸机制，例如与PD-L1直接相互作用。
PDGFRA遗传改变形式多样，主要包括基因扩增（约15%）、激活突变（约5-7%）以及罕见的KIT-PDGFRA融合。基于基因表达综合（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库的多组学分析表明，PDGFRA改变的胶质瘤表现出独特的代谢重编程特征（增强的谷氨酰胺依赖性），这或许可作为可行的治疗靶点。
PDGFRA介导的免疫逃逸
PDGFRA信号通路是胶质瘤发病机制中的关键调节因子，与肿瘤发生、进展以及协调免疫逃逸有关。在肿瘤起始阶段，PDGFRA通过激活PI3K/AKT和MAPK等通路促进细胞增殖和存活。单细胞测序数据显示，胶质瘤细胞中高PDGFRA表达与T细胞耗竭表型密切相关。
PDGFRA信号募集免疫抑制细胞，包括调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）。这些被募集的细胞反过来分泌免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β。PDGFRA还可以下调肿瘤细胞上的MHC-I表达，共同创造出一个抑制抗肿瘤免疫反应的免疫抑制环境。
PDGFRA介导的肿瘤免疫微环境重塑
PDGFRA在调节免疫微环境中的核心作用
PDGFRA通过多种信号通路关键地协调肿瘤-免疫细胞相互作用，显著塑造肿瘤免疫微环境（TME）。在肿瘤细胞内，PDGFRA信号上调CCL2和CCL5等趋化因子，从而促进单核细胞迁移和M2样极化。对伴有PDGFRA改变的胶质母细胞瘤（GBM）的转录组分析显示，免疫逃逸通路富集，包括主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的下调和免疫检查点配体（如PD-L1）的上调。
在患者来源的GBM模型中，PDGFA-PDGFRA信号轴提高了色氨酸降解酶吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达。这种酶活性消耗了对T细胞功能至关重要的营养物质色氨酸，从而抑制T细胞活性。同时，PDGFRA介导的血管生成导致血管结构失调，阻碍免疫细胞浸润。
PDGFRA驱动的血管重塑及血液和淋巴管的双重作用
PDGFRA驱动的胶质瘤血管重塑为免疫浸润创造了障碍。内皮细胞分泌的内皮细胞特异性分子-1（Endocan， Esm1）激活肿瘤PDGFRA，触发MYC依赖的血管出芽、基底膜改变以及覆盖周细胞不良的渗漏血管，损害灌注和免疫细胞外渗。基因组分析显示，PDGFRA在高级别胶质瘤中经常与血管调节因子KDR（VEGFR2）和KIT在4q12位点共同扩增，形成了对该致癌轴的依赖性。
PDGFRA介导的血管生成具有双向效应。病理性血管形成免疫抑制屏障，阻碍药物输送，并促进肿瘤进展/转移；而血管正常化可改善肿瘤灌注、免疫细胞浸润和治疗协同作用。与抗VEGF疗法在抑制血管生成的同时加剧肿瘤缺氧不同，PDGFRA抑制通过破坏MYC信号传导诱导血管正常化，从而改善肿瘤灌注和抗肿瘤免疫。
PDGFRA信号传导：塑造肿瘤微环境中免疫细胞的极化和功能
PDGFRA信号通路严重影响肿瘤微环境中免疫细胞的分化和功能极化。在髓系细胞中，PDGFRA激活促进其分化为MDSCs。这些MDSCs通过产生一氧化氮和精氨酸酶来抑制T细胞反应。
在肿瘤微环境中，肿瘤中高PDGFRA表达与TAMs中普遍的M2样表型相关，其特征是CD206表达增加和炎症标志物减少。这种M2极化是由PDGFRA驱动的肿瘤细胞分泌M-CSF和IL-10促进的。
对于T细胞，可溶性配体（如PDGFA）与PDGFRA的结合会损害效应细胞分化并驱动T细胞耗竭。暴露于PDGFA的CD8+T细胞表现出IFN-γ产生减少和PD-1表达增加，这种表型可通过阻断PDGFRA来恢复。
PDGFRA信号传导与代谢-免疫轴之间的调节性相互作用
PDGFRA信号整合代谢重编程与免疫抑制
PDGFRA作为一种关键的受体酪氨酸激酶，整合了细胞代谢和免疫反应。在PDGFRA高表达的胶质母细胞瘤标本中，与糖酵解相关的基因（如HK2， LDHA）和免疫检查点分子（如PD-L1， CTLA-4）协同上调。从机制上讲，PDGFRA磷酸化激活AKT，随后磷酸化mTORC1。这个级联反应通过S6K1促进葡萄糖转运蛋白GLUT1的翻译，同时抑制线粒体氧化磷酸化。这种代谢转变不仅增强了肿瘤细胞增殖，还通过创造局部葡萄糖耗尽和富含乳酸的环境来抑制T细胞功能。
PDGFRA信号还通过小胶质细胞介导的免疫相互作用调节肿瘤微环境重塑。在IDH突变胶质瘤中，异常激活的PDGFRA-SHP2轴与RAS-MAPK信号协同驱动PD-L1过表达。使用患者来源的IDH突变胶质瘤干细胞（GSCs）的研究表明，SHP2抑制剂SHP099可以逆转PDGFRA介导的MYC磷酸化。这种干预恢复了氧化磷酸化，减少了IL-10分泌，并重新激活了CD8+T细胞的细胞毒功能。
PDGFRA-Endocan-MYC轴在血管代谢微环境中的调节作用
由肿瘤血管内皮细胞分泌的Endocan，通过直接结合和激活胶质母细胞瘤细胞上的PDGFRA来调节肿瘤血管分布和空间表型。Endocan-PDGFRA信号激活下游PI3K和ERK通路，并增强Myc启动子处的染色质可及性，从而导致MYC表达的稳定上调。该信号轴对于建立GBM特征性的高血管表型至关重要，并能赋予辐射保护作用。
IDH突变胶质瘤中PDGFRA-SHP2轴的代谢-免疫重编程
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变通过表观遗传机制激活PDGFRA，驱动独特的代谢-免疫相互作用模式。PDGFRA-SHP2轴在此过程中起着关键作用。PDGFRA通过SHP2激活，进一步影响下游信号通路，包括ERK和PI3K/AKT/mTOR级联，这些通路对肿瘤细胞增殖、存活和代谢重编程至关重要。此外，PDGFRA-SHP2轴通过上调免疫检查点分子和抑制与抗肿瘤免疫反应相关的基因，促进免疫抑制微环境的建立。
在代谢上，PDGFRA-SHP2轴增强乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，增加乳酸产生，从而导致肿瘤微环境酸化。这种酸性环境不仅抑制T细胞功能，还促进免疫抑制细胞（特别是MDSCs）的积累。同时，PDGFRA-SHP2轴调节血管生成因子（包括VEGF-C和Angpt2）的表达，促进异常血管生成，进一步限制免疫细胞浸润。
PDGFRA相关疫苗开发：基础与前景
胶质瘤免疫治疗的挑战
胶质瘤免疫治疗的主要挑战包括肿瘤异质性诱导的抗原逃逸和深度免疫抑制的肿瘤微环境。血脑屏障（BBB）进一步加剧了胶质瘤免疫治疗的挑战。BBB作为中枢神经系统的天然屏障，严格限制外源物质和免疫细胞进入脑实质。
肿瘤驱动基因和信号通路的高度多样性和冗余性是胶质瘤免疫治疗的另一个障碍。除了PDGFRA，包括EGFR、IDH1/2、TERT、PTEN和TP53在内的多个关键基因在胶质瘤发生发展中起重要作用。胶质瘤干细胞（GSCs）带来了另一个重大挑战。GSCs在胶质瘤的发生、进展、复发和治疗耐药中起着至关重要的作用。
肿瘤疫苗设计的基本原则
疫苗疗法代表了胶质瘤治疗的一个变革性突破，需要考虑靶抗原确定、疫苗平台选择、递送系统和佐剂使用等多个因素。理想的肿瘤疫苗需要具有高度免疫原性的抗原，这些抗原仅在肿瘤细胞中表达且对其生存至关重要。PDGFRA疫苗设计的重点在于识别和靶向胶质瘤细胞中的肿瘤特异性抗原（TSAs）和肿瘤相关抗原（TAAs），以刺激针对肿瘤细胞的免疫反应。
PDGFRA疫苗设计与优化
PDGFRA疫苗设计需要考虑多种因素，包括个性化抗原选择、多抗原靶向以及疫苗平台或佐剂的优化，这些是提高胶质瘤疫苗策略疗效的关键决定因素。
抗原选择是疫苗设计的核心要素。胶质瘤中的PDGFRA突变或异常表达可以产生免疫原性新抗原，这些肿瘤特异性抗原能够被免疫系统识别并诱导特异性T细胞反应。理想的PDGFRA疫苗新抗原应在肿瘤细胞中高表达，同时对接受抗原靶标的个体或亚组保持特异性，从而降低脱靶毒性风险并增强免疫治疗特异性。该策略的实施依赖于多组学技术（基因组学、转录组学和免疫肽组学）的整合应用。
递送系统在疫苗功效中起着至关重要的作用，不仅能保护抗原免于降解，还能有效地将其递送至抗原呈递细胞，从而有效激活免疫反应。其中，纳米颗粒已成为癌症治疗中有前途的工具，在靶向药物和基因递送方面显示出重要的研究潜力。
此外，佐剂是增强免疫反应的关键物质，通常与抗原联合使用以增强免疫反应的持久性和强度。佐剂通过多种机制发挥作用，包括延长抗原暴露、促进抗原呈递细胞激活和诱导细胞因子释放，最终增强适应性免疫反应。
临床前研究、临床现状与转化挑战
临床前研究
PDGFRA在胶质瘤病理生物学中起着关键作用，其过表达和激活是胶质瘤细胞增殖、血管生成和侵袭的关键驱动因素。临床前研究为阐明PDGFRA在这些肿瘤中发挥作用的复杂机制奠定了坚实的基础。
当前临床现状系统评估
当前胶质瘤疫苗研究进展
目前在不同病理亚型胶质瘤（包括胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和弥漫性胶质瘤）中进行的疫苗研究已取得一系列突破性成果。
其中，肽疫苗是胶质瘤疫苗接种中的经典类型。在Survivin靶向疫苗SurVaxM（NCT02455557）的II期临床试验中，联合替莫唑胺辅助治疗，失败于Stupp方案的GBM患者中位总生存期（mOS）达到25.9个月。Michael Platten团队进行了一项IDH1（R132H）靶向肽疫苗的多中心I期临床研究（NCT02454634），证明针对III-IV级（WHO分类）胶质瘤的特定肽疫苗接种（IDH1-vac）产生了3年无进展生存率和无死亡率，分别为63%和84%。
考虑到GBM的显著异质性，靶向标准化单一抗原的疫苗可能无法产生持久的抗肿瘤效果。因此，理论上，针对多种肿瘤抗原的多抗原疫苗和个性化疫苗可以实现更有效的肿瘤细胞清除。树突状细胞疫苗DCVax-L在胶质母细胞瘤治疗中显示出显著的临床获益，一项III期临床试验（NCT00045968）表明，与外部对照相比，DCVax-L治疗延长了新诊断GBM患者（19.3个月对16.5个月）和复发GBM患者（13.2个月对7.8个月）的mOS。
现有PDGFRA靶向药物的临床应用
PDGFRA作为肿瘤学中潜在的治疗靶点受到了研究人员的广泛关注。各种PDGFRA靶向治疗策略已被探索，包括酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。PDGFRA信号的复杂性及其与其他受体酪氨酸激酶的串扰可能导致对PDGFRA抑制剂的耐药性，这反映在多项临床试验中疗效有限。目前的研究表明，先前靶向PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂（如达沙替尼和伊马替尼）在临床试验中显示出有限的疗效，可能是由于药物耐受性差和血脑屏障穿透效率低。相比之下，阿伐替尼（avapritinib）在HGG患者中显示出初步疗效。
临床转化的瓶颈
尽管阿伐替尼和其他新型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在具有特定PDGFRA突变的患者中显示出潜力，但TKI药物普遍面临耐药性和血脑屏障穿透效率有限的问题。这凸显了开发具有不同作用机制的疗法（如治疗性疫苗）的必要性。通过调动全身免疫系统，疫苗有可能产生更持久的记忆反应，并可能与TKI等靶向药物形成协同效应。
阻碍PDGFRA靶向疫苗从研究前景迈向临床成功的转化障碍包括多个实际和技术挑战，不仅包括先前讨论的免疫抑制性肿瘤微环境和血脑屏障障碍，还包括复杂的耐药机制和现实世界技术标准化的挑战。
胶质瘤细胞可通过多种途径产生耐药性，包括促进表观遗传调控、激活旁路信号通路和增强DNA修复能力。GBM细胞通常表现出对替莫唑胺（TMZ）的耐药性，机制涉及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达、错配修复基因突变以及m6A与组蛋白修饰之间的相互作用。此外，胶质瘤细胞可通过表观遗传修饰、肿瘤微环境重塑和获得干细胞样特性诱导耐药。多种信号通路的激活也为耐药性发展提供了机会。
疫苗治疗后胶质瘤细胞中免疫检查点分子的上调可能是疫苗失败的原因之一。为了对抗这种免疫抑制机制，免疫检查点抑制剂（ICIs）是疫苗疗法的理想辅助手段，旨在通过抑制负性共刺激分子（如PD-1/PD-L1）来克服潜在的免疫抑制或免疫“冷”肿瘤微环境。
胶质瘤异质性对精确的抗原呈递和有效的药物递送提出了严格要求，这是肿瘤疫苗开发的一个关键技术挑战。目前，针对患者特异性突变定制的新抗原疫苗已在多种癌症类型中显示出诱导有效抗肿瘤免疫反应的潜力。同时，研究人员开发了与免疫浸润相关的风险模型，可能通过基因表达分析促进选择适合免疫治疗的患者，推动个体化免疫治疗方法以改善临床结果。
各种现代新兴技术为疫苗开发和组合策略提供了新工具。研究人员开发了能够穿越血脑屏障的纳米药物，通过激活干扰素基因通路和抑制PD-1/PD-L1信号轴，重新激活免疫抑制性TME并触发抗肿瘤免疫级联反应。溶瘤病毒作为一种新型免疫疗法，发挥直接的溶瘤作用并增强抗原暴露，将胶质瘤中的“冷”TME转化为“热”TME，最终激活抗肿瘤免疫。
未来发展方向与研究重点
胶质瘤的治疗模式构成了严峻的临床挑战。肿瘤疫苗是提高胶质瘤患者治疗效果的有效途径；然而，与其他实体瘤相比，颅脑生物屏障以及独特的肿瘤和免疫微环境等障碍影响了疫苗疗效。因此，研究人员在免疫治疗和精准肿瘤学领域进行了广泛研究，以探索新的方法。目前，部分胶质瘤疫苗已显示出积极的临床研究中期结果，尽管发展潜力仍然巨大。
基于新抗原的个性化疫苗策略
胶质瘤PDGFRA疫苗需要充分考虑肿瘤免疫的复杂性和患者间的异质性。肿瘤异质性、免疫状态和遗传背景可能影响疫苗疗效，并限制免疫细胞浸润和功能。因此，个性化疫苗设计正逐渐成为未来的发展趋势。通过对患者肿瘤进行基因组学和免疫组学分析，可以提供适应个体肿瘤特征的定制治疗策略，承认每位患者独特的肿瘤生物学特性，从而显著提高治疗效果。未来针对患者特异性新抗原的个性化疫苗开发，通过基因组识别突变和肽疫苗设计，旨在实现更好的肿瘤消退和抗肿瘤反应。此外，优化疫苗接种方案，包括剂量选择、给药途径改进和合理的时机安排，是提高疫苗疗效的重要途径。
利用先进技术优化疫苗设计与递送
新技术的发展为深入研究胶质瘤疫苗提供了强大的工具。随着生物信息学和人工智能的进步，识别和靶向新抗原（包括PDGFRA相关抗原）的挑战可能得到解决。多组学技术全面阐明了肿瘤和免疫系统的分子特征。通过利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，可以识别潜在的疫苗靶点，表征肿瘤微环境的免疫特征，并阐明疫苗对免疫细胞活性的影响。此外，识别预测疫苗反应的生物标志物，如PDGFRA状态或免疫浸润特征，有助于筛选最有可能从疫苗治疗中受益的患者。开发新型递送系统是另一个优先方向。基于纳米颗粒、病毒载体或脂质体的系统能够特异性靶向胶质瘤细胞或肿瘤微环境，增强疫苗穿越血脑屏障的能力，同时减少脱靶效应。此外，探索使用超声波或其他物理技术暂时破坏血脑屏障，是促进疫苗递送的一个潜在有前途的策略。
联合治疗策略以增强肿瘤疫苗疗效
免疫治疗耐药是限制胶质瘤疫苗疗效提升的关键瓶颈，深入分析其潜在机制并探索有效对策是未来重要的研究方向。肿瘤微环境的复杂性显著影响疫苗疗效，丰富的免疫抑制细胞和异常的免疫检查点激活大大限制了免疫细胞浸润和细胞毒功能。应对这一挑战，联合治疗策略成为关键的突破途径。胶质瘤肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）同时给药，可有效阻断免疫抑制信号通路，重新激活T细胞抗肿瘤活性，增强疫苗诱导的免疫反应。同时，PDGFRA靶向治疗联合疫苗可精确调节关键的肿瘤细胞信号通路，克服因信号异常产生的耐药性。设计靶向多种抗原的疫苗是另一个防止因抗原丢失而导致免疫逃逸的重要策略。多阶段联合治疗方法可能提供有希望的补充方案，PDGFRA肿瘤疫苗与化疗、放疗或免疫
