综述：阿尔茨海默病中的翻译后修饰：蛋白质组动态与新兴治疗策略

《Metabolic Brain Disease》：Post-translational modifications in alzheimer’s disease: proteome dynamics and emerging therapeutic strategies

阿尔茨海默病（AD）中异常翻译后修饰（PTMs）如磷酸化、泛素化等驱动Aβ积累、tau病理及神经炎症，现有靶向PTMs药物（BACE1抑制剂、HDAC6调节剂等）在模型中显示潜力，但面临中枢渗透、毒性及补偿效应挑战，需结合多组学标志物和精准策略以提升疗效。

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累、tau蛋白的过度磷酸化、突触功能障碍以及持续的神经炎症。近期研究强调了翻译后修饰（PTMs）（如磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、乙酰化、棕榈酰化、前体修饰和O-糖基化）在调控蛋白质稳定性、定位、聚集和信号传导中的关键作用。这些异常的PTMs会干扰APP（淀粉样前体蛋白）的代谢过程，增加Aβ的产生，促进tau蛋白的错误折叠并形成神经纤维缠结，阻碍蛋白质稳态机制，并加剧炎症反应。本文综述了异常PTMs如何参与AD的发病机制，并评估了针对PTM调控途径的治疗策略。一些值得注意的药物，如BACE1抑制剂、HDAC6调节剂、GSK-3β抑制剂、O-糖基化酶抑制剂、PDE3调节剂和法尼基转移酶抑制剂，在临床前研究中显示出良好的效果，包括降低Aβ和tau蛋白的病理水平、改善轴突运输功能以及提升认知能力。然而，这些药物的临床应用仍受到中枢神经系统渗透性不足、脱靶毒性、补偿性通路激活以及现有模型难以模拟人类PTMs动态的局限性的制约。要推进针对PTMs的疗法发展，需要开发能够穿透血脑屏障、选择性作用于特定蛋白异构体的化合物，并结合多组学生物标志物和精准医学方法来根据患者的PTM特征进行分层治疗。将PTMs调控与抗淀粉样蛋白、抗tau蛋白或免疫调节策略相结合，可能进一步增强疾病改善的效果。因此，PTMs在阿尔茨海默病的治疗领域仍是一个具有巨大潜力但尚未得到充分开发的领域。

图形摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累、tau蛋白的过度磷酸化、突触功能障碍以及持续的神经炎症。近期研究强调了翻译后修饰（PTMs）（如磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、乙酰化、棕榈酰化、前体修饰和O-糖基化）在调控蛋白质稳定性、定位、聚集和信号传导中的关键作用。这些异常的PTMs会干扰APP的代谢过程，增加Aβ的产生，促进tau蛋白的错误折叠并形成神经纤维缠结，阻碍蛋白质稳态机制，并加剧炎症反应。本文综述了异常PTMs如何参与AD的发病机制，并评估了针对PTM调控途径的治疗策略。一些值得注意的药物，如BACE1抑制剂、HDAC6调节剂、GSK-3β抑制剂、O-糖基化酶抑制剂、PDE3调节剂和法尼基转移酶抑制剂，在临床前研究中显示出良好的效果，包括降低Aβ和tau蛋白的病理水平、改善轴突运输功能以及提升认知能力。然而，这些药物的临床应用仍受到中枢神经系统渗透性不足、脱靶毒性、补偿性通路激活以及现有模型难以模拟人类PTMs动态的局限性的制约。要推进针对PTMs的疗法发展，需要开发能够穿透血脑屏障、选择性作用于特定蛋白异构体的化合物，并结合多组学生物标志物和精准医学方法来根据患者的PTM特征进行分层治疗。将PTMs调控与抗淀粉样蛋白、抗tau蛋白或免疫调节策略相结合，可能进一步增强疾病改善的效果。因此，PTMs在阿尔茨海默病的治疗领域仍是一个具有巨大潜力但尚未得到充分开发的领域。

图形摘要