《Frontiers in Immunology》：Risk factors and surrogate indicators for cardiovascular disease are prevalent in Common Variable Immunodeficiency and associate with inflammatory phenotype
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本研究深入探讨了常见变异型免疫缺陷症（CVID）患者中心血管（CV）风险的患病情况。研究整合了临床表现、内皮功能障碍生物标志物（如D-二聚体、血管性血友病因子（vWF））以及亚临床动脉粥样硬化的影像学替代指标（如冠状动脉钙化（CAC））。研究发现，相较于仅有感染表型的患者，具有炎症/复杂表型的CVID患者其传统心血管风险因素负担更重，内皮功能障碍生物标志物水平更高，且存在更高比例的亚临床动脉粥样硬化。这表明CVID，尤其是其炎症表型，与显著增加的心血管风险相关，提示临床管理中需超越感染控制，加强对心血管风险的筛查与预防。
背景与目标
常见变异型免疫缺陷症（CVID）是一种以血清IgG降低、IgA和/或IgM低下为特征的原发性免疫缺陷病，传统上以反复感染和免疫失调为特点。然而，越来越多的证据表明，CVID人群存在内皮功能障碍和早发性动脉粥样硬化风险增加。本研究旨在通过整合临床风险因素、内皮功能障碍生物标志物和亚临床动脉粥样硬化的影像学替代指标，来评估CVID患者的心血管风险。
研究方法
本研究为一项单中心观察性队列研究，前瞻性招募了101名CVID患者和56名匹配的家庭成员作为对照组。收集的数据包括心血管风险因素、血液生物标志物（D-二聚体、血管性血友病因子（vWF）、纤维蛋白原、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP））和免疫学特征。回顾了现有的影像学资料，包括用于评估冠状动脉钙化（CAC）的胸部计算机断层扫描（CT），以及用于评估肝脏脂肪变性（通过受控衰减参数（CAP）评分）的FibroScan检查；在部分参与者中测量了主动脉脉搏波速度（aPWV）以评估动脉僵硬度。此外，还对仅有感染表型与炎症/复杂表型的CVID患者进行了亚组分析。
研究结果
患者特征与心血管风险因素：研究共纳入101名CVID患者（平均年龄52.1岁）和56名对照者（平均年龄51.6岁），两组在年龄、性别和种族上无显著差异。CVID患者中，传统心血管风险因素非常普遍：高脂血症患病率为38.6%，高血压为23.8%，糖尿病/糖尿病前期为14.9%，慢性肾脏病（CKD）为6.9%。其中，自报的高脂血症和CKD在CVID患者中的比例显著高于对照组。
内皮功能障碍与凝血生物标志物：在86名有可用数据的CVID患者中，凝血参数异常很常见：23.3%的患者纤维蛋白原升高，31.4% D-二聚体升高，57% vWF升高，20.9%血浆粘度升高。中位vWF水平为198.5 IU/dL（参考范围：45–175 IU/dL）。炎症标志物也常升高，22.1%的患者CRP升高，59.3% ESR升高。
心血管疾病替代指标的影像学发现：在92名有可用胸部CT影像的患者中，37%检测到冠状动脉钙化，其中20.7%为轻度，7.6%为中度，6.5%为重度。在这34名有钙化的患者中，82.4%既往无心血管病史，表明存在亚临床动脉粥样硬化。在60名有FibroScan CAP结果的患者中，30%存在肝脏脂肪变性。在31名有aPWV测量值的患者中，6.5% aPWV >10 m/s，提示动脉僵硬度增加。
冠状动脉钙化与生物标志物的关联：在79名同时有CT影像和完整血液数据的患者中，与无钙化的患者相比，有冠状动脉钙化的患者年龄更大，且高血压、高脂血症、糖尿病/糖尿病前期、CKD和已确诊冠状动脉疾病的患病率显著更高。在凝血功能标志物方面，有钙化患者的vWF中位水平（227.5 vs 167 IU/dL）和D-二聚体中位水平（370.5 vs 271 ng/mL）均显著更高。此外，有钙化患者的动脉脉搏波速度也显著更高（8.2 vs 6.0 m/s）。
炎症表型与生物标志物：在CVID患者中，66.3%具有炎症表型，33.7%为仅有感染表型。与仅有感染表型的患者相比，炎症表型患者的D-二聚体（314 vs 205 ng/mL）和vWF（224 vs 163 IU/dL）中位水平显著更高。此外，炎症表型与显著更高的CD21lowB细胞比例和更低的转换记忆B细胞比例相关。相关性分析显示，在感染组和炎症组中，年龄与vWF和D-二聚体均呈正相关，但在所有年龄段，炎症表型组的这两种生物标志物水平均持续高于感染表型组。
讨论与结论
本研究的关键发现是，与对照组相比，CVID患者具有更高的心血管风险因素负担和亚临床动脉粥样硬化。内皮功能障碍的生物标志物，特别是D-二聚体和vWF的升高，与冠状动脉钙化相关，并且在具有炎症表型的患者中更为明显。这些生物标志物的异常甚至在考虑了年龄因素后仍然存在，表明除衰老外，免疫失调和全身性炎症等疾病相关机制也促进了血管损伤和血栓形成风险。
本研究的发现与自身免疫性风湿病和HIV等慢性炎症性疾病中心血管风险增加的文献一致。研究表明，CVID，尤其是其炎症表型，与显著的心血管风险相关。目前尚无非针对CVID患者的心血管筛查指南。鉴于本研究及在其他炎症性疾病中的发现，在CVID管理中整合心血管风险筛查和预防策略至关重要。传统的风险评估计算器可能低估了CVID患者，特别是炎症表型患者的风险。D-二聚体和vWF等生物标志物在识别心血管高危个体方面可能具有潜在效用。
总之，本研究首次全面评估了CVID患者的内皮功能障碍、凝血生物标志物与动脉粥样硬化影像学指标。研究发现该人群存在显著的心血管风险因素和血管异常负担，尤其是在炎症表型患者中。随着免疫球蛋白替代疗法等进步延长了CVID患者的寿命，临床关注点需向识别和管理非感染性合并症，特别是心血管风险转移。需要进一步的纵向研究来确定这些生物标志物异常是否能预测该患者群体的临床心血管结局。
