《Frontiers in Pharmacology》：Beyond codeine – the evidence landscape of conventional, natural, and emerging antitussive therapies: a systematic review and meta-analysis
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本文系统回顾了镇咳疗法（包括传统药物、天然产物及新型靶向药物）的循证证据。研究发现，以可待因为代表的传统中枢性镇咳药疗效有限且不一，而靶向P2X3受体的拮抗剂在降低慢性咳嗽频率、改善症状评分方面展现出明确的疗效，标志着镇咳治疗从经验性对症向精准靶向模式的转变。文章为咳嗽管理提供了基于证据的决策参考。
咳嗽是维持呼吸道通畅的重要保护性反射，但当其变得过度或无法控制时，可发展为慢性咳嗽，严重影响患者生活质量并加重医疗负担。儿童与成人慢性咳嗽的病程定义分别为超过4周和8周。其常见病因包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、上气道咳嗽综合征(UACS)及胃食管反流病(GERD)等。近年来，咳嗽高敏综合征(CHS)作为一种重要的临床实体受到关注，其特征是气道感觉神经（尤其是迷走神经传入通路）兴奋性和可塑性增强，导致对无害刺激产生过度的咳嗽反应。
数十年来，咳嗽的治疗主要依赖于可待因、右美沙芬、布他米酯和左羟丙哌嗪等中枢性镇咳药，尽管其临床疗效有限且不一致。随着对咳嗽神经生物学认识的深入，以P2X3受体拮抗剂为代表的机制靶向疗法得以发展，标志着镇咳研究从症状抑制向通路特异性调控的范式转变。与此同时，种类繁多的天然或草药疗法因其“天然”属性而广受欢迎，全球有近四十亿人主要依赖草药满足医疗需求。然而，植物提取物的化学成分难以评估，其镇咳疗效和安全性的高质量科学证据依然有限。
为全面评估和比较不同镇咳疗法的有效性与安全性，本研究进行了一项系统综述和荟萃分析。研究严格遵循PRISMA指南，检索了截至2025年10月的多个数据库及灰色文献。采用PICOS框架制定纳入排除标准，最终对符合条件的随机临床试验(RCT)进行定性和定量综合分析。研究主要关注咳嗽频率、视觉模拟量表(VAS)评分、莱斯特咳嗽问卷(LCQ)评分及不良事件(AEs)等结局指标。
研究结果概览
经过系统的筛选流程，最终有21项研究被纳入定性分析，10项研究被纳入定量荟萃分析。值得注意的是，定量合成仅针对慢性咳嗽可行，因为未发现符合预设标准的急性咳嗽研究。风险评估显示大多数研究偏倚风险较低。
P2X3受体拮抗剂的疗效分析
针对慢性咳嗽24小时咳嗽频率的亚组荟萃分析（包含eliapixant、gefapixant和camlipixant）显示，P2X3拮抗剂能显著降低咳嗽频率[标准化均数差(SMD) = -0.50, 95% 置信区间(CI) (-0.67 – -0.34), P = 0.0001]。亚组间无显著差异，表明这是一种类别效应，而非某个化合物的特异性作用。其中，eliapixant表现出最大的效应量[SMD = -0.79, 95% CI (-1.08 – -0.49)]。
进一步分析显示，与安慰剂相比，gefapixant能显著降低患者报告的咳嗽严重程度VAS评分[SMD = -0.52, 95% CI (-0.68 – -0.35)]，并显著改善与咳嗽相关的生活质量LCQ评分[SMD = 0.41, 95% CI (0.22, 0.60)]。
P2X3受体拮抗剂的安全性分析
对不良事件的荟萃分析显示，与安慰剂相比，P2X3拮抗剂治疗组总体不良事件发生率更高[风险比(RR) = 1.23, 95% CI (1.09, 1.38)]，且不同P2X3拮抗剂类型对不良事件频率有显著影响。具体而言，gefapixant和sivopixant分别使不良事件风险增加约41%和76%，而eliapixant和camlipixant则未显示显著增加风险。值得注意的是，gefapixant常见的不良事件（如味觉障碍）被认为与其对异源P2X2/3受体的抑制有关，而选择性更高的P2X3拮抗剂旨在改善耐受性。
传统与天然镇咳疗法的证据
对可待因、右美沙芬等传统药物的定性分析揭示了其疗效的不一致性。多项研究显示，在急性上呼吸道感染(URTI)或COPD患者中，可待因的镇咳效果与安慰剂无显著差异。关于右美沙芬的研究结论也不一致，部分研究显示其在儿童日间咳嗽中有轻微效果，但总体疗效有限。对左羟丙哌嗪的研究提示其安全性可能优于可待因，但疗效略逊。
在天然产物方面，研究显示了有希望但异质性的结果。例如，含有Justicia adhatoda、Echinacea purpurea等植物提取物的复方、Grintuss?糖浆（含Grindelia robusta等）、KalobaTUSS?糖浆以及甘草含片等，在部分试验中显示出缓解咳嗽症状的潜力。此外，如苏黄止咳胶囊等传统中药在哮喘相关咳嗽的辅助治疗中也显示出一定效果。然而，这些研究在设计、人群、干预措施和终点指标上存在巨大差异，且多数样本量有限，阻碍了对其进行定量合并分析，也限制了结论的普适性。
证据质量评估
采用GRADE框架对证据质量进行评估。对于P2X3拮抗剂降低咳嗽频率、改善VAS和LCQ评分的结局，证据质量从中等到高不等。而对于不良事件，证据质量多为低或中等，部分原因是存在异质性或研究数量有限。
讨论与临床意义
本综述表明，传统镇咳药（尤其是中枢性药物）的疗效证据薄弱且不一致。天然疗法则虽应用广泛，但亟需更多高质量、标准化的临床试验来证实其有效性和安全性。相比之下，P2X3受体拮抗剂拥有当前最一致和有力的证据支持，能够有效降低慢性咳嗽频率并改善患者报告结局。
从临床视角看，P2X3拮抗剂代表了一种针对咳嗽高敏外周通路的靶向治疗方法，为对常规病因治疗反应不佳的难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者提供了新的选择。它们应被视为在优化标准治疗基础上的附加或后线疗法，而非替代病因治疗。其临床应用需权衡疗效与不良反应（特别是味觉影响），选择性更高的P2X3拮抗剂可能具有更好的耐受性前景。
研究局限性
本综述存在若干局限性。首先，定量分析仅集中于慢性咳嗽及P2X3拮抗剂，缺乏对急性咳嗽及其他作用机制药物的足够数据进行合并分析。其次，研究间在结局测量、人群等方面的异质性限制了部分比较。此外，文献检索仅限于英文发表物，可能遗漏了其他语言（特别是涉及传统医学）的相关研究，这可能导致证据不全。最后，潜在的发表偏倚也可能影响结果。
结论
综上所述，尽管可待因等传统镇咳药已使用数十年，但其疗效证据依然有限。天然镇咳疗法的前景有待严格研究证实。P2X3受体拮抗剂的出现是慢性咳嗽治疗领域的一个重要进展，它们通过靶向作用于外周咳嗽通路，显示出明确的疗效，代表了超越可待因的、迈向精准靶向治疗的新方向。未来需要更多研究来优化这些靶向疗法的风险获益比，并探索其在更广泛咳嗽人群中的应用价值。
