《Frontiers in Oncology》：Impact of corticosteroid administration on glioblastoma progression before and after adjuvant treatments: recent updates on contradictory findings and mechanistic interactions
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这篇综述深入探讨了地塞米松等糖皮质激素在胶质母细胞瘤/4级星形细胞瘤支持治疗中的“双刃剑”效应。文章系统梳理了其在减轻瘤周水肿临床获益与可能损害放疗(RT)和替莫唑胺(TMZ)疗效、影响免疫微环境之间的争议。重点分析了激素与DNA损伤修复通路、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)及类固醇受体共激活因子-1(SRC-1)的机制性相互作用，并介绍了针对血管内皮生长因子(VEGF)、EZH2等靶点的新兴减量策略或耐药逆转策略，强调了个体化用药的紧迫性。
糖皮质激素（特别是地塞米松，DEX）是胶质母细胞瘤和4级星形细胞瘤支持治疗的基石，它能快速减轻血管源性脑水肿，缓解神经症状。然而，这种广泛应用的药物对肿瘤生物学和治疗反应的影响却是一个充满争议的谜题。一方面，实验研究显示了DEX在多种胶质瘤细胞模型中具有抗增殖、抗迁移的抑制作用，甚至偶有导致肿瘤影像学缩小的“假性反应”报告。另一方面，越来越多的临床和转化证据表明，尤其是在高剂量或放疗(RT)期间使用时，激素可能对RT和替莫唑胺(TMZ)的疗效产生不利影响，降低患者总生存期(OS)。
糖皮质激素对胶质瘤生长的影响
研究表明，DEX在体外和体内多种胶质瘤细胞系（如T98G、U87等）中表现出剂量依赖性的抗增殖作用，甚至诱导细胞死亡，并能通过下调基质金属蛋白酶-2(MMP-2)分泌、抑制ERK1/2 MAPK通路等方式，在部分细胞模型中抑制迁移和侵袭。临床上，极少数病例报告观察到糖皮质激素治疗后肿瘤影像学显著缩小，类似于脑淋巴瘤的反应，但这实为一种可逆的“假性退化”，可能延误诊断。一项队列研究估计，激素治疗可导致约44%的对比增强肿瘤体积缩小。
与放疗或化疗的相互作用
争议的核心在于激素与标准治疗之间的交互。多项研究指出，在术后放疗期间依赖DEX是独立的负面预后因素，使用激素的患者中位生存期（13个月）可能短于未使用者（20个月）。在复发胶质母细胞瘤患者中，每日超过4毫克的DEX剂量也与更短的生存期相关。其潜在机制复杂，DEX被证明可在体外保护胶质母细胞瘤细胞免受TMZ诱导的凋亡，并通过诱导MGMT启动子活性（因其含有糖皮质激素反应元件）来促进化疗耐药。值得注意的是，糖皮质激素信号对肿瘤的影响可能具有昼夜节律性，这引发了对激素给药时机的深入思考。
对CT或RT影响的机制解释与矛盾
糖皮质激素如何具体与TMZ或RT相互作用尚不完全清楚。在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通常会包裹T细胞，阻止其有效接触肿瘤细胞。激素进入大脑后，其抗炎作用可能抑制微环境中的T细胞活性，并可能影响TAMs的行为，从而间接促进免疫抑制。但激素对CD8+T细胞浸润的直接调控关系仍需更多研究阐明。
SRC-1与CD8+细胞毒性T细胞的关系
类固醇受体共激活因子-1(SRC-1)作为类固醇信号的关键分子介导者，受到了新的关注。它在星形细胞肿瘤中表达，并与高级别胶质瘤生物学相关。最新研究发现，在4级星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者中，皮质类固醇暴露并未显著改变CD8+T细胞的浸润或早期复发率。然而，激素可能在不直接影响T细胞密度的情况下调控SRC-1基因，而SRC-1的下调可能与延迟复发相关。这表明，激素对肿瘤的影响可能更多是通过与SRC-1相关的信号传导以及TAM介导的免疫抑制来实现，而非直接抑制CD8+T细胞。
与糖皮质激素合用的近期治疗策略
为了应对激素的潜在负面影响，研究者探索了多种策略。其中，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂（如贝伐珠单抗）是当前临床证据最确切的“类固醇减量”策略，能快速减轻水肿、减少激素需求。血管紧张素II(Ang-II)抑制剂在理论上可能减少水肿，但临床证据有限。在临床前研究中，多种药物显示出逆转激素相关耐药或副作用的潜力：EZH2抑制剂UNC1999与DEX在脑肿瘤起始细胞模型中具有协同抗肿瘤活性；利鲁唑和二甲双胍联合可调节糖代谢，对抗DEX相关的迁移效应；米非司酮与TMZ联用可降低肿瘤增殖并抑制MGMT表达；氯丙嗪则能通过破坏DNA修复通路来增强TMZ的细胞毒性。这些发现为临床应对激素挑战提供了潜在方向。针对脑肿瘤相关水肿，一个分步实施的类固醇减量临床算法被提出以供参考。
结论
总而言之，糖皮质激素在胶质母细胞瘤中的作用复杂且具有情境依赖性。其影响肿瘤进展主要通过调控SRC-1相关的肿瘤信号和强化TAM主导的免疫抑制来实现，而非直接抑制细胞毒性T细胞。激素与标准治疗（特别是RT和TMZ）之间可能存在不利相互作用，导致化疗耐药和生存期缩短。未来的方向在于优化激素的使用时机与剂量，并积极探索包括类固醇减量策略和辅助治疗在内的新兴疗法，以改善患者预后。
