《Communications Medicine》：Pilot study of screening method for pancreatic cancer using lipidomic profiling of plasma or serum
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为应对胰腺癌早期诊断难题，研究人员开展了一项探索性研究，通过超高效超临界流体色谱-质谱（UHPSFC/MS）等脂质组学技术分析血浆或血清脂质谱，成功开发出一种高精度的非侵入性血液检测方法。该方法区分胰腺导管腺癌（PDAC）患者与健康对照的准确率超过95%，在早期病例和高危人群中均表现优异，其灵敏度比传统生物标志物CA 19-9高出约30%，特异性>96%，有望成为有效的早期筛查工具，并为启动多中心临床试验提供了依据。
胰腺癌，尤其是其最常见的亚型胰腺导管腺癌（PDAC），因其凶险的预后被称为“癌王”。其五年相对生存率仅为13%，而晚期患者生存率更是低至3%。造成这一局面的核心症结在于缺乏可靠的早期检测工具。当患者因出现症状就诊时，疾病往往已进展至晚期，错过了最佳手术时机。目前，内镜超声、磁共振成像、计算机断层扫描等影像学方法是诊断金标准，但它们存在侵入性、成本高、技术要求高、可能带来不适或辐射暴露等局限，不适宜作为大规模筛查手段。临床上常用的血液生物标志物CA 19-9，对早期疾病的敏感性低，且缺乏特异性，在无症状人群筛查中作用有限。尽管基因组学、蛋白质组学等领域的研究不断深入，但全球范围内仍缺乏经过临床验证的早期胰腺癌生物标志物。因此，开发一种高灵敏度、高特异性的非侵入性血液检测方法，已成为改善胰腺癌患者预后的关键突破口。
近期，一项发表在《自然》旗下期刊《Communications Medicine》的研究带来了一线曙光。由O. Peterka等人领导的研究团队，在前期工作的基础上，进行了一项探索性研究，评估了利用脂质组学分析血浆或血清进行胰腺癌筛查的潜力。他们构建并优化了一套分析方法，旨在回答几个关键问题：性别和样本基质（血浆 vs. 血清）对脂质谱有何影响？基于脂质组学的检测方法能否在包含早期病例的独立队列中稳定区分PDAC患者与健康人？这种方法在高危人群（HRI）中表现如何，能否与影像学检查结果相媲美？
为了回答这些问题，研究人员主要采用了以下几项关键技术：首先是前瞻性样本收集，共纳入了488名受试者，包括177名PDAC患者、218名健康对照和93名胰腺癌高危个体。其次是先进的脂质组学分析平台，核心是超高效超临界流体色谱-质谱联用（UHPSFC/MS）技术，用于对11个脂质亚类的190种脂质进行靶向定量；同时，也使用了流动注射分析串联质谱（FIA-MS/MS）进行交叉验证。此外，研究运用了多变量数据分析（MDA），特别是正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）来构建和验证能够区分不同组别的统计模型，并评估其诊断性能。
研究结果
效应及对脂质组学分析和模型性能的影响
研究人员首先系统评估了性别和样本基质（血浆与血清）对脂质谱的影响。他们发现，健康男性和女性的脂质谱存在显著差异，例如女性中 shorter-chain 的鞘磷脂和缩醛/醚型磷脂酰胆碱浓度较高，而男性中 shorter-chain 的甘油三酯和甘油二酯浓度较高。因此，后续分析采用了按性别分建的模型以提高准确性。在比较血浆和血清时，除甘油二酯在血清中浓度略高外，其他脂质类别无统计学显著差异。尽管如此，基于血浆构建的模型在区分健康对照与PDAC患者方面表现略优于血清模型。
PDAC患者与健康对照的脂质组学分析
无论使用血浆还是血清，优化后的脂质组学分析方法都能高效区分PDAC患者与健康对照，并且对不同肿瘤分期（T1至T4）的病例均表现出稳定的敏感性。分析揭示了PDAC患者体内一致的脂质失调模式：具有超长N-酰基链（C21–C26）的鞘脂（如神经酰胺、鞘磷脂）、缩醛/醚型磷脂（PE P-/O-， PC P-/O-）以及PC 34:1等脂质显著下调；而部分甘油二酯（如DG 36:X）和磷脂酰乙醇胺（PE 34:1）则上调。这些变化提示了神经酰胺合成和磷脂代谢等通路的紊乱。
在诊断性能上，该方法表现卓越。在训练集中，区分PDAC与健康对照的准确率>99%，验证集中>96%。其灵敏度（训练集98%，验证集92%）显著高于传统的肿瘤标志物CA 19-9（训练集66%，验证集60%）和癌胚抗原（CEA）（训练集31%，验证集20%）。尤为关键的是，该方法对早期（T1和T2期）肿瘤的检测灵敏度与晚期肿瘤相当，而CA 19-9对早期病例的灵敏度则大幅下降。
高危人群的脂质组学分析
研究的另一个重点是评估该方法在高危人群中的表现。93名高危个体的血样作为盲样进行分析。结果显示，绝大多数（89/93）高危个体的脂质谱与健康对照组相似，被模型正确预测为阴性。以影像学检查结果为金标准，该方法的特异性达到96%（95% CI， 89–99%），与CA 19-9（93%）和CEA（96%）相当，但阳性预测结果并非出现在同一批个体中。此外，脂质谱在不同高危亚组（如慢性胰腺炎、家族性胰腺癌、BRCA1/2突变携带者等）中未出现特异性误判。对23名个体一年后随访血样的分析显示，预测结果基本保持稳定。
研究结论与讨论
本研究证实，基于UHPSFC/MS的血液脂质组学分析是一种极具前景的胰腺癌无创筛查工具。它成功解决了前期研究中的一些关键问题，明确了按性别建模的优势，并验证了血浆作为优选基质的可靠性。该方法的核心优势在于：1) 高准确性，整体准确率超过95%；2) 强大的早期检测能力，能有效发现早期PDAC，包括CA 19-9分泌低的病例；3) 在高危人群中特异性高（>96%），与影像学方法相当；4) 非侵入性、高通量且成本相对较低。
这些发现具有重要的临床意义。胰腺癌早期诊断的突破是改善患者预后的最关键一步。本研究开发的脂质组学检测方法，为在高危人群乃至更广泛人群中实施经济有效的筛查提供了可能。与依赖单一阈值指标的传统方法不同，该多变量模型通过整合大量脂质物种的信息，实现了更稳健和准确的分类，展现了系统生物学在生物标志物发现中的应用潜力。
当然，本研究也存在一定局限性，例如样本量仍可进一步扩大、对高危人群的随访时间尚短、未系统评估该方法对其他癌症类型的特异性，以及药物影响未深入研究。基于这些鼓舞人心的结果，一项涉及捷克14个临床中心的多中心临床试验（NCT6549725）已经启动，旨在更大规模的高危人群和可切除PDAC患者中验证该方法，并与影像学结果进行直接比较，这标志着该脂质组学筛查方法向临床转化迈出了坚实的一步。
