《Journal of Human Genetics》：Psychological distress and cancer worry in unaffected relatives undergoing cascade testing with multigene panel testing
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为解决多基因面板检测（MGPT）在遗传性癌症级联测试中对未患病亲属心理影响认知不足的问题，日本学者开展了一项前瞻性、多中心研究，评估了123名一级亲属在接受MGPT结果披露前（T0）及披露后两周（T1）的心理反应。研究发现，结果披露后，仅6.5%的亲属达到临床显著痛苦水平。多变量分析显示，检测结果本身与披露后痛苦水平无独立关联，而基线癌症担忧量表（CWS-J）高分是披露后事件影响量表修订版（IES-R）高分的最强预测因子。这表明MGPT在级联测试中对未患病亲属总体心理影响轻微，为评估其作为单点检测替代方案的可行性提供了心理学证据。
随着精准医疗的快速发展，多基因面板检测（Multigene Panel Testing, MGPT）在遗传性癌症的诊断中扮演着越来越重要的角色。相比传统的单基因检测，MGPT能够一次性筛查数十个与癌症风险相关的基因，效率更高，也为发现更多潜在的风险突变提供了可能。然而，当家族中已确诊的癌症先证者（proband）被发现携带特定致病性变异（Germline Pathogenic Variant, GPV）后，通常会建议其健康的亲属（未患病亲属）也进行检测，以明确自身是否携带相同或相关风险，这被称为“级联测试”。长期以来，级联测试多采用仅检测先证者所发现变异的“单点检测”模式。如今，MGPT的应用正从先证者向级联测试场景扩展，但其带来的额外信息（例如，发现与先证者不同的GPV，或检出意义不明确的变异）是否会为健康的亲属带来意想不到的心理负担，例如增加他们对癌症的担忧或造成创伤后压力，目前仍不清楚。理解这种心理影响，对于确保检测的伦理开展、优化遗传咨询以及为高风险个体提供有针对性的社会心理支持至关重要。为此，一支日本研究团队开展了一项研究，旨在填补这一知识空白。他们的研究成果最终发表在《Journal of Human Genetics》期刊上。
为探究上述问题，研究人员开展了一项名为“BRANCH研究”的前瞻性、多中心心理学子研究。其关键技术方法主要包括：1. 多基因面板检测：采用包含35个与遗传性癌症综合征相关基因的检测面板。2. 标准化心理评估工具：在检测结果披露前（T0）和披露后两周（T1）两个时间点，使用日本版癌症担忧量表（CWS-J）评估参与者的癌症担忧水平；在T1时点，使用事件影响量表修订版（IES-R）评估与遗传检测结果披露相关的心理压力。3. 研究队列：研究招募了123名无个人癌症病史的、患有遗传性癌症先证者的一级亲属（未患病亲属组），并将67名符合条件的癌症患者（癌症患者组）作为对照进行比较。4. 遗传咨询与结果告知：所有参与者在检测前均接受了遗传咨询，并可根据自身意愿选择获知完整的MGPT结果（包括VUS）或仅获知与先证者相关的变异信息（实际所有未患病亲属均选择了获知完整结果）。
研究结果如下：
1. 未患病亲属的遗传检测相关痛苦
总体而言，未患病亲属的心理痛苦水平较低。在结果披露两周后，仅有6.5%的参与者达到了具有临床显著性的心理痛苦阈值（IES-R总分≥25）。从平均值看，携带致病性变异（GPV）组的平均IES-R得分最高（8.2分），其次为阴性结果组（4.8分）和仅携带意义不明确变异（VUS）组（2.4分）。然而，多变量分析显示，检测结果本身与披露后的痛苦水平之间并无统计学上的显著独立关联。相比之下，在检测前CWS-J得分高（即基线癌症担忧水平高）的参与者，在结果披露后报告的IES-R得分也显著更高，这表明基线的癌症担忧水平是预测披露后痛苦的最强因素。
2. 未患病亲属中癌症担忧的变化
从检测前到检测后，未患病亲属整体的CWS-J平均得分并未发生显著变化。值得注意的是，高达41%的未患病亲属在两个时间点都持续处于高癌症担忧状态，这其中甚至有超过三分之一的个体其最终检测结果为阴性。这说明，很大一部分人的癌症担忧与其个人基因检测结果并无直接关联，可能更多地受到家族史或个人心理特质的影响。
3. 未患病亲属与癌症患者的癌症担忧比较
在检测前和检测后，癌症患者的CWS-J平均得分均显著高于未患病亲属。这表明，即便是在面对遗传风险时，已患癌个体的担忧水平仍然普遍高于健康的家族成员。
4. 与痛苦和担忧相关的其他因素
除了基线担忧水平，研究还发现了一些与较高心理痛苦相关的亚组特征。先证者的子女所报告的痛苦水平高于其父母或兄弟姐妹，且所有达到临床显著痛苦阈值的个体均为先证者的子女。这可能与年轻人对未来人生规划、生育问题的担忧以及对家庭癌症事件的直接冲击感有关。频繁在家庭中讨论癌症风险的亲属，其痛苦水平也相对较高，这可能与文化背景（如对遗传疾病的污名化）或家庭沟通中产生的负面情绪有关。此外，当先证者患有胰腺癌（通常预后较差）或处于癌症晚期时，其未患病亲属在检测后的癌症担忧也显示出更高的趋势。
研究结论与讨论部分对该研究的意义进行了总结。本研究首次前瞻性地评估了在遗传性癌症级联测试中使用MGPT对未患病一级亲属的短期心理影响。核心结论是，MGPT在此类人群中总体耐受性良好，仅少数人（6.5%）在短期内出现临床显著痛苦。心理反应更多地由个人在检测前已有的心理特质（如基线癌症担忧水平）以及家庭关系、先证者疾病类型等背景因素所驱动，而并非直接由基因检测结果（阳性、阴性或VUS）决定。这一发现挑战了“阳性结果必然导致高压力”的简单假设。同时，相当一部分人存在持续性的高癌症担忧，即使检测结果为阴性，这提示临床需要关注检测结果之外的心理支持需求。
该研究的实践意义在于，它支持MGPT作为一种可行的、在心理上可接受的方案用于级联测试，有可能比单点检测提供更全面的家族遗传风险信息。更重要的是，它强调了在遗传检测流程中，从检测前阶段就开始进行持续心理评估的必要性，特别是要识别出那些基线担忧水平高、是先证者子女、或家庭沟通模式可能带来压力的个体，以便为他们提供早期、个体化的社会心理支持或遗传咨询。未来研究需要纳入更多携带非BRCA1/2基因致病性变异的亲属，以及那些在MGPT中发现了与先证者不同致病性变异的亲属，以进一步明确这些特定人群的支持需求。
