《Talanta》：Microwave plasma torch mass spectrometry for rapid prediction of photo-thermal stability and degradation pathways of pharmaceuticals
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本研究提出微波等离子炬质谱法（MPT-MS）用于同时分析药物光热稳定性和降解途径，无需预处理。通过直接脱附电离完整药片，在2分钟内完成6种药物（包括3种硝基咪唑类）的快速分析，结果显示MPT-MS能有效区分药物稳定性及异构体差异，并发现新型碎片离子，为药物开发提供高效工具。
王双龙|谢华雪|刘峰|Ryszard Lobinski|Joanna Szpunar|段吉泽|王斌|董晓峰|邱志东|张新雷
江西质谱与仪器技术重点实验室，华东理工大学，南昌，330013，中国
摘要
光热稳定性是药物开发中的关键因素，因为光和热会损害药物的安全性和有效性。传统的分析方法如HPLC、DSC和GC-MS速度较慢，需要复杂的预处理步骤，并且通常将光解和热解过程分开处理。在这里，我们展示了微波等离子体炬质谱（MPT-MS）作为一种快速、无需预处理的方法，可以同时分析光热稳定性和降解途径。通过对完整药片的直接解吸/电离，我们平均在2分钟内分析了六种药物：氯苯那敏、奥尼达唑、甲硝唑、替硝唑、对乙酰氨基酚和茶碱，样品消耗量仅为毫克级别。这些药物的稳定性顺序与报道的热分解数据一致，验证了该方法的有效性。MPT-MS揭示了独特的光热碎片化模式，包括电喷雾电离无法检测到的硝基咪唑特异性[M + H-29]^+离子。药物分子达到前体离子80%丰度所需的MPT功率越大，其稳定性越高。该技术还能区分异构体（如二甲苯和硝基苯）之间的稳定性差异。这些结果表明MPT-MS是一种强大的高通量工具，可用于快速筛选候选药物，提供稳定性排序和机制洞察。
引言
药物的光热稳定性对药物的质量、安全性和有效性至关重要。特别是在活性药物成分（APIs）方面，稳定性数据在整个药物开发过程中都至关重要，尤其是对于那些配方和合成依赖于稳定性的不稳定的分子[[1], [2], [3]]。光和热不仅会导致变色和效力损失，还会引发自由基形成、能量转移和有毒副产物[2,[4], [5], [6]]。虽然水分和氧化也会影响稳定性，但光热过程带来的风险尤为严重5。因此，国际协调会议（ICH）要求将光热稳定性测试作为药物开发的关键组成部分[1]。
然而，目前还缺乏直接比较光热动力学的标准化方法。现有的技术——如差热分析（DTA）和热重分析（TG）用于热稳定性测试，或在受控光照条件下的光稳定性测试——都需要复杂的实验方案。降解产物通常通过HPLC、毛细管电泳、DSC、GC-MS或等温滴定来鉴定[[6], [7], [8]]。这些方法劳动强度高、耗时较长，并且将光解和热解过程分开处理，难以捕捉到真正的光热解离过程[9,10]。
因此，需要新的分析工具来实现快速、实时和综合的光热稳定性测试。微波等离子体炬（MPT）离子源特别有前景，因为它同时产生热效应和光效应[[11], [12], [13], [14]]。当与质谱（MPT-MS）结合使用时，可以通过调节微波功率来控制光热应力，从而实现对药物反应的差异分析并快速进行稳定性筛选[4]。
本研究提出使用MPT-MS快速对药物稳定性进行排序、区分异构体，并揭示传统方法无法检测到的降解途径。仅使用毫克级别的样品且无需预处理，就能够在几分钟内分析出六种常见药物的光热稳定性，包括3种硝基咪唑衍生物和其他3种对光热敏感的药物，结果与文献数据一致。MPT条件下的丰富碎片化现象提供了机制上的洞察，证明了MPT-MS作为药物开发中用于原位、实时稳定性分析的实用平台的潜力。虽然之前的研究已将MPT-MS应用于药物成分的直接检测[15]或痕量元素分析[16,17]，但尚未有研究同时评估光热稳定性和降解机制。
化学物质和试剂
分析了六种类型的药片（见图1）：甲硝唑（126毫克/片）、替硝唑（100毫克/片）、奥尼达唑（250毫克/片）、茶碱（250毫克/片）、对乙酰氨基酚（200毫克/片）和氯苯那敏（100毫克/片）。分析试剂（A.R.）级别的邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、邻硝基苯、间硝基苯和对硝基苯购自成都的西雅试剂公司。高纯度氩气（99.999%）来自南昌的聚阳气体公司。
利用MPT-MS研究硝基咪唑的光热解离
三种硝基咪唑药片：(A) 甲硝唑、(B) 替硝唑和(C) 奥尼达唑，在30瓦的微波功率下进行了MPT-MS分析。基于串联质谱和CID实验的结果，我们分析了质谱中的母体离子和碎片离子信号，然后结合先前报道的硝基咪唑的光热解离过程来确定其结构变化[[19], [20], [21]]。相应的完整扫描
结论
本研究表明，MPT-MS是一种强大的平台，可用于快速、无需预处理地评估药物的光热稳定性。六种常用药物的相对稳定性在几分钟内得到了确定：氯苯那敏 < 奥尼达唑 < 甲硝唑 < 替硝唑 < 对乙酰氨基酚 < 茶碱，这与报道的分解数据一致。药物分子达到前体离子80%丰度所需的MPT功率越大，其稳定性越高。
作者贡献声明
王双龙：项目监督、项目管理、方法学设计、资金筹集、概念构思。谢华雪：资源提供、概念构思。刘峰：软件开发、数据管理。Ryszard Lobinski：项目监督、正式数据分析。Joanna Szpunar：数据可视化、实验研究。段吉泽：初稿撰写、实验研究。王斌：撰写、审稿与编辑、项目管理。董晓峰：撰写、审稿与编辑、项目管理。邱志东：撰写、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：王双龙报告称得到了华东理工大学的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了江西省重点研发计划（编号20232BBG70013）、江西省自然科学基金项目（编号20242BAB25139；20242BAB25131）、江西省自然科学基金青年基金项目（编号20224BAB216007）、江西省人才计划（编号20243BCE51056）、国家自然科学基金（编号22164002）以及华东理工大学研究生创新基金（编号YC2024–S499）的支持。
