L-精氨酸在减轻胺碘酮引起的肝毒性方面的保护作用：机制机制与治疗意义

《Tissue and Cell》：Hepatoprotective Efficacy of L-Arginine in Mitigating Amiodarone-Induced Hepatotoxicity: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications

研究探讨左旋精氨酸对胺碘酮诱导大鼠肝毒性的保护作用，发现高剂量左旋精氨酸可改善肝功能、抑制氧化应激、炎症反应及纤维化相关基因表达，并保留肝组织正常结构。

　　

马尔瓦·M·哈桑 | 穆罕默德·约斯里

埃及开罗赫尔万大学医学院解剖学与胚胎学系

摘要

胺碘酮是一种重要的III类抗心律失常药物，具有剂量依赖性的肝毒性风险，这种风险由氧化应激和炎症引起。目前缺乏经过批准的预防性药物来减轻这种肝脏损伤。本研究探讨了L-精氨酸（一种具有抗氧化和抗炎特性的半必需氨基酸）在大鼠模型中预防胺碘酮诱导的肝毒性的治疗潜力。40只雄性Wistar大鼠被分为五组：阴性对照组；L-精氨酸对照组（100毫克/100克/天）；仅使用胺碘酮的组（50毫克/千克/天，腹腔注射）；以及同时使用低剂量或高剂量L-精氨酸的组（持续六天）。我们评估了肝功能、氧化应激标志物、炎症细胞因子、组织病理学和纤维化基因表达。胺碘酮中毒显著引起了肝脏损伤，表现为肝酶（ALT、AST、GGT和ALP）升高、氧化应激（MDA增加、SOD和CAT降低、GSH减少）以及促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-17）升高。它还促进了纤维化，上调了Acta2和Col1a1基因的表达，并导致了严重的组织学改变。高剂量L-精氨酸的联合治疗有效恢复了肝酶水平，增强了抗氧化防御机制，抑制了炎症和纤维化介质，并保持了肝脏结构，这一点通过组织学和免疫组织化学得到了证实。L-精氨酸的保护作用与氧化应激、炎症和纤维化标志物的改善有关。其作为一氧化氮前体的作用表明了一个值得进一步研究的潜在途径。

引言

胺碘酮是一种非常有效的III类抗心律失常药物，对于管理室性和房性心律失常至关重要（Hamilton等人，2020年；Szychowski，2025年）。然而，其长期使用受到心脏外毒性的限制，其中肝毒性是一个重要的临床问题。虽然15-30%的患者会出现轻微的、无症状的肝酶升高，但有一小部分患者（1-4%）会发展成临床上显著的胺碘酮诱导的肝损伤（AILI），这可能进展为肝硬化，甚至在极少数情况下导致致命的肝衰竭（González等人，2022年）。这种风险是由该药物的独特药代动力学特性驱动的，包括在肝脏中的大量积累和长达100天的极长半衰期，即使停药后仍可产生持续影响（You等人，2022年）。

AILI的发病机制是多方面的，主要涉及代谢物去乙基胺碘酮，后者会促进活性氧（ROS）的生成（Calderon-Martinez等人，2023年）。这种氧化应激引发了一系列事件，包括通过三酰甘油积累导致的肝脏脂肪变性以及脂肪酸线粒体β-氧化的抑制。同时，这种氧化环境触发了促炎和促纤维化的信号通路，最终导致肝细胞损伤。临床表现可以是急性的（静脉注射后），也可以是慢性的（长期口服治疗后）（Pop等人，2024年）。

鉴于目前缺乏成熟的AILI预防策略，研究保护性药物是一个关键的治疗目标。L-精氨酸作为一种半必需氨基酸，因其多方面的益处而成为有前景的细胞保护候选物（Pratiwi等人，2024年）。它是一氧化氮合成的前体，参与许多代谢途径。实验模型已经证明了其强大的抗氧化和抗炎特性，能够保护肝脏免受损伤、缺血-再灌注损伤和毒素诱导的肝毒性（ELKady等人，2021年；Abdel-Mawla等人，2016年；Liang等人，2018年）。其在改善脂肪肝变性和纤维化方面的有效性表明它可能在对抗AILI的关键病理过程中发挥作用（Kurhaluk和Tkaczenko，2025年）。本研究旨在系统评估L-精氨酸在Wistar大鼠模型中对AILI的保护效果，特别关注其对氧化应激标志物、炎症细胞因子谱、纤维化途径及相关组织病理学改变的影响。我们假设L-精氨酸补充剂可以通过其多种代谢作用（包括一氧化氮合成）来减轻胺碘酮引起的肝脏损伤。

部分摘录

药物及其选择理由

• •
  盐酸胺碘酮（Sigma- Egypt）： 通过腹腔注射（i.p.）以50毫克/千克体重的剂量连续注射6天（Morales等人，2003年）。选择这种给药方案是因为它在实验模型中已被证明可以诱导特定的毒性（如肝脏或肺部毒性），并且在临床管理心律失常方面具有相关性（Siddoway，2003年；Florek等人，2023年）。
• •
  L-精氨酸（Sigma- Egypt）： 口服给药，分为两种剂量：低剂量：50毫克/100克

生存分析

在6天的实验期间监测了生存率。对照组（第I组）和接受L-精氨酸的组（第III组）的生存率保持稳定。相比之下，胺碘酮组（第II组）的死亡率显著上升（P ≤ 0.05）。第IV组同时接受L-精氨酸（50毫克/100克/天）和胺碘酮（50毫克/千克/天），其生存率与对照组相当，并且比第II组有显著改善（P ≤ 0.05）。第V组...

讨论

药物引起的肝毒性仍然是一个重要的临床挑战，因为肝脏在异生物质代谢中起着核心作用。胺碘酮作为一种强效的III类抗心律失常药物，与一系列肝脏损伤相关，从无症状的转氨酶升高到罕见但致命的肝衰竭，风险随剂量和治疗时间的延长而增加（Abdul-Hamid等人，2018年；Bteich等人，2023年）。本研究系统评估了L-精氨酸的肝保护效果...

结论

本研究提供了证据，支持L-精氨酸的多方面保护作用，这些作用与调节多种关键病理过程有关，包括氧化应激、炎症和纤维化标志物，从而对抗胺碘酮引起的损伤。这些发现为进一步研究L-精氨酸作为潜在辅助策略以减轻胺碘酮相关肝损伤提供了临床前证据。

伦理声明

所有动物实验均符合ARRIVE指南，并按照美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（NIH出版物第8023号，1978年修订版）进行。实验获得了艾因沙姆斯大学妇女艺术、科学和教育学院研究伦理委员会（RC-22-6-2025）的批准。

未引用的参考文献

(Aladaileh等人，2019年；Al-Kadi等人，2020年；Ashok等人，2022年；Dias等人，2008年；de Almeida等人，2022年；Elbassuoni等人，2018年；Kamal等人，2024年；Fathima等人，2024年；Gadallah，2020年；Ghiciuc等人，2021年；Hashem等人，2023年；Kandhare等人，2015年；Ma等人，2019年；Mohammadi等人，2024年；Ntamo等人，2021年；Podrid，1995年；Pragasam等人，2005年；Rockey等人，2013年；Saka等人，2024年；Shaw等人，2009年；Yin等人，1999年；Yuting等人，2024年；Waldhauser等人，2006年；Zou等人，2009年)

资金

不适用

CRediT作者贡献声明

穆罕默德·约斯里：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构思。

马尔瓦·M·哈桑：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析。

利益冲突

不存在需要声明的利益冲突。