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本研究针对阿尔茨海默病(AD)个体异质性强、临床量化工具不足的问题，通过构建全生命周期脑灰质体积规范模型，并对AD与MCI患者进行个体化偏差分析与无监督聚类，成功识别出具有不同神经解剖模式、临床进展及基因表达特征的亚型。这为神经退行性疾病的个性化诊疗策略奠定了基础。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种复杂的神经退行性疾病，常导致记忆力衰退、认知功能下降，严重影响患者的生活质量。然而，一个令人困惑的临床现象是，不同AD患者的症状表现、疾病进展速度以及对治疗的反应千差万别。这种巨大的个体差异性，使得“一刀切”的诊断和治疗模式面临严峻挑战，也提示AD的背后可能隐藏着不同的生物学亚型。轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)被视为AD发病前的关键过渡阶段，是进行早期干预、延缓疾病发展的宝贵时间窗口。但现有的临床评估工具，往往难以精准量化每位患者大脑结构变化的独特性，更不用说据此划分出有明确临床意义的亚型了。为了揭开AD与MCI异质性的面纱，实现更精准的个体化管理，研究人员开展了一项旨在描绘其神经解剖异质性图谱的研究。
这项研究发表于《Translational Psychiatry》期刊。为了回答上述问题，研究团队巧妙地运用了“规范模型”这一工具。他们首先整合了来自Cam-CAN和OASIS-3两个大型队列的1185名健康个体的T1加权磁共振成像(T1-weighted MRI)数据，构建了能够描绘人一生中各个脑区灰质体积正常变化轨迹的“标准地图”。随后，他们利用阿尔茨海默病神经影像学计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库中的AD和MCI患者数据，计算每名患者大脑各区域体积相对于同年龄段健康“标准”的偏离程度。接着，基于这些个体化的偏差模式，研究人员采用了无监督聚类分析这一数据驱动的方法，来探索自然存在的患者分组，而不预设任何类别。
研究结果
个体脑结构偏差的异质性
分析显示，不同AD和MCI患者之间，大脑结构异常的空间分布和严重程度存在显著差异。这意味着每位患者的大脑萎缩模式如同“指纹”一样独特，证实了AD病理在神经解剖层面具有高度的异质性。
识别出稳定的疾病亚型
通过无监督聚类分析，在AD患者和MCI患者中，各自识别出了两个稳定且具有代表性的脑结构亚型。这两个亚型展现出截然不同的大脑损伤模式。
亚型间神经解剖与临床特征的差异
具体而言，无论是AD还是MCI，其“亚型2”都比“亚型1”表现出更显著的负向偏差模式，即更严重的大脑萎缩。这种差异尤其突出地体现在对记忆至关重要的脑区，如海马体(hippocampus)、海马旁回(parahippocampal gyrus)和杏仁核(amygdala)。进一步的评估发现，这两个亚型在认知表现、生物标志物（如脑脊液或影像学生物标志物）水平、疾病进展速度以及相关的基因表达模式上均存在显著差异。这表明，基于大脑结构划分的亚型，与患者的临床症状和深层生物学机制紧密相连。
MCI与AD亚型的关联及预测价值
一个关键的发现是，MCI中识别出的亚型，其大脑偏差模式与AD中的亚型高度相似。更重要的是，那些在MCI阶段就表现出更严重负向偏差（类似于AD亚型2）的个体，未来转化为AD临床诊断的风险显著更高。这为在疾病早期（MCI阶段）预测谁将更快进展为AD提供了有力的神经影像学依据。
研究结论与意义
本研究通过构建全生命周期的脑结构规范模型，并结合个体化偏差分析与无监督机器学习，成功揭示了AD和MCI背后存在的、具有不同神经解剖特征的稳定亚型。这些亚型不仅在脑萎缩模式上迥异，更对应着不同的临床病程和分子基础。该研究证实，基于规范模型的个体化偏差图谱是一种强大且临床适用的工具，能够检测出具有重要临床价值的疾病亚型。这一发现打破了将AD和MCI视为均质疾病的传统观点，为迈向真正的精准医学——即为不同亚型患者制定个性化的诊断、预后判断和干预策略——奠定了坚实的神经科学基础，对神经退行性疾病的研究和临床管理具有重要意义。
