《npj Biomedical Innovations》：Engineering macrophages for cancer immunotherapy: emerging insights and therapeutic potential
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这篇综述深入探讨了巨噬细胞在癌症中的关键作用及其作为治疗靶点的巨大潜力。文章系统阐述了巨噬细胞的力学生物学特性、核心功能（如吞噬、抗原提呈、迁移），并重点介绍了两种工程化策略：遗传改造（如CAR-M）和非遗传修饰（如“特洛伊木马”和“背包”策略），旨在重塑免疫抑制性肿瘤微环境，为癌症免疫治疗开辟新途径。
在肿瘤的复杂生态中，巨噬细胞扮演着亦敌亦友的双重角色。它们数量丰富，贯穿于肿瘤发生发展的全过程，其表型与功能受到肿瘤局部力学与生化信号的精细调控，深刻影响着癌症的进程。对巨噬细胞生物学机制的深入理解，正催生一系列旨在“化敌为友”的工程化策略，为癌症免疫治疗带来了充满希望的新方向。
巨噬细胞的表型可塑性
巨噬细胞并非一成不变。它们展现出惊人的可塑性，能够响应局部微环境的信号，在功能光谱的两极间动态转换。传统上，人们用M1样（促炎/抗肿瘤）和M2样（抗炎/促肿瘤）来划分其极化状态，但这远不足以概括其复杂性。单细胞组学等技术揭示了肿瘤相关巨噬细胞存在多个亚群，其基因特征超越了简单的M1/M2二分法。例如，通常被认为是促肿瘤的CD206+巨噬细胞，在某些情况下却能吸引并激活肿瘤抗原特异性CD8+T细胞，发挥抗肿瘤作用。因此，巨噬细胞的功能高度依赖具体情境，理解其亚群的动态和功能，对于制定理性的靶向治疗策略至关重要。
新兴的巨噬细胞行为学见解
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巨噬细胞的力学生物学：近年来的研究突显，包括巨噬细胞在内的免疫细胞能够感知并响应力学与生物物理信号。新兴的免疫细胞力学生物学领域致力于解析这些物理线索调控免疫细胞功能的分子机制。其中，机械敏感离子通道Piezo1在巨噬细胞中得到了深入研究，它能调节巨噬细胞对基质硬度的响应、吞噬凋亡细胞（胞葬作用），甚至介导巨噬细胞-成纤维细胞间的机械力传导。此外，基底硬度也能偏倚巨噬细胞极化，较软的基质（~1-10 kPa）倾向于促进M2样促修复表型，而较硬的环境（≥100 kPa）则常通过YAP信号通路增强M1样促炎活化。这些发现表明，巨噬细胞能够整合局部的生物物理线索与经典的生化刺激，以微调其表型和功能。
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吞噬作用与抗原提呈：作为专业的吞噬细胞，巨噬细胞能够吞噬包括癌细胞在内的多种目标。癌细胞常通过过表达CD47（“别吃我”信号）配体来逃逸吞噬，该配体与巨噬细胞上的SIRPα受体结合，传递抑制信号。因此，阻断CD47-SIRPα轴已成为一种有前景的抗癌策略。此外，新近发现的PSGL-1也被鉴定为吞噬作用的检查点。吞噬癌细胞后，巨噬细胞可以通过交叉提呈，将肿瘤抗原提呈给T细胞，从而桥接先天性与适应性免疫，在淋巴结或肿瘤微环境中激活持久的T细胞反应。
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迁移：循环单核细胞被招募到肿瘤微环境并分化为巨噬细胞。其迁移涉及与细胞外基质蛋白的相互作用，并可采用阿米巴样和间质样两种模式。趋化因子如CCL2及其受体CCR2在巨噬细胞迁移和肿瘤积聚中发挥关键作用。除了生化信号，ECM的力学特性、间质液压力等生物物理因素也深刻影响着巨噬细胞的在体迁移行为。
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单核/巨噬细胞粘附与炎症：巨噬细胞与细胞外基质的粘附相互作用不仅能影响其迁移，还能调节炎症信号通路。例如，单核细胞与纤连蛋白的整合素结合可以放大干扰素-γ（IFN-γ）诱导的信号转导。研究表明，整合素介导的粘附与细胞因子信号通路之间存在紧密串扰，这为理解慢性炎症疾病（包括癌症）的进展提供了新视角，并提示了通过调节免疫细胞粘附进行治疗的潜在途径。
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巨噬细胞来源的细胞外囊泡在表型调节中的作用：巨噬细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）已成为巨噬细胞行为的重要自分泌和旁分泌调节因子。这些囊泡携带蛋白质、mRNA、miRNA等内容物，能够塑造肿瘤免疫微环境。例如，肿瘤相关巨噬细胞来源的EVs中富含的某些miRNA可以促进免疫抑制微环境。这表明EVs是细胞间通信的强大机制，使巨噬细胞能够调节自身功能并影响局部组织微环境。
巨噬细胞：从实验室到临床
鉴于巨噬细胞能够有效浸润肿瘤、吞噬肿瘤细胞并向T细胞提呈抗原，它们已成为有吸引力的治疗靶点。目前，主要的工程化策略可分为遗传工程和非遗传工程两大类。
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巨噬细胞的遗传工程：尽管巨噬细胞传统上难以进行遗传修饰，但研究人员已成功开发出嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）。与CAR-T细胞相比，CAR-M有望利用巨噬细胞天然的肿瘤归巢能力，同时赋予其靶向抗癌特性。例如，通过腺病毒载体（如Ad5f35）将CAR转导至巨噬细胞。携带CAR的巨噬细胞不仅能特异性吞噬癌细胞，还能通过分泌促炎细胞因子、上调抗原提呈相关分子，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而激发更强的适应性免疫应答。针对HER2等靶点的CAR-M疗法已进入早期临床试验阶段，并显示出初步的安全性。
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巨噬细胞的非遗传工程：为了避免外源基因整合的风险，非遗传工程策略提供了另一种选择。其中，“特洛伊木马”策略利用巨噬细胞固有的吞噬功能，将载药纳米颗粒“偷运”至肿瘤内部。例如，载有化疗药物或siRNA的纳米颗粒被设计成可被巨噬细胞吞噬，并在肿瘤微环境特定信号（如酸性pH或酶）触发下释放药物，实现靶向给药。而“背包”策略则是将治疗性“背包”（如载药微粒或水凝胶贴片）物理附着在巨噬细胞表面，在不影响细胞活力和功能的前提下，使其携带药物抵达病灶并释放。这些策略旨在重编程肿瘤相关巨噬细胞的表型，或利用其作为活体药物递送载体。
展望
工程化巨噬细胞领域正在迅速发展，但依然面临挑战。例如，需要提高遗传修饰的效率，优化CAR的设计以平衡效力和安全性，并深入理解工程化细胞在复杂人体内的长期命运和功能。此外，如何将工程化巨噬细胞疗法与现有的放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等其他疗法相结合，以实现协同增效，也是未来的重要研究方向。随着对巨噬细胞生物学，特别是其力学感知和信号整合机制的认知不断加深，以及生物材料与递送技术的进步，工程化巨噬细胞有望在未来为实体瘤治疗带来突破，重塑癌症免疫治疗的格局。
