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本综述介绍了一例罕见斑块型硬脑膜移植相关克雅病（dCJD）的详细尸检报告，结合遗传、生化与神经病理学分析，揭示了其脊髓灰质广泛朊蛋白（PrPSc）沉积的特征，并基于临床症状与病理特征，提出朊病毒可能通过周围神经间接传播的新见解。这加深了我们对获得性CJD-MMiK分型及其特殊传播模式的理解。
硬脑膜移植相关克雅病的临床病理学概述
硬脑膜移植相关克雅病（dCJD）是一种医源性朊病毒病，源于移植了被克雅病病原体污染的尸体硬脑膜。临床上，dCJD可分为非斑块型和斑块型两种。前者临床表现与典型散发性CJD相似，神经病理学上以突触型朊蛋白沉积为主，不形成斑块。后者则病程不典型，其病理标志是存在朊蛋白斑块。约三分之一的dCJD病例属于斑块型，但其详细的神经病理学描述仍较为有限。
病例的临床概况
患者为一日本男性，41岁时出现右手感觉异常。他在27年前（14岁时，1985年）因外伤性急性硬膜下血肿接受了右顶叶区的硬脑膜移植，移植品牌为Lyodura?。症状出现7个月后，感觉异常扩展至双侧前臂和小腿。发病后15个月，患者因颈椎病接受了颈椎椎板成形术。但症状持续恶化，17个月后无法独立行走，并逐渐出现言语不流利。发病22个月时入院。
入院时，除感觉异常外，患者还表现出定向障碍、严重注意力缺陷和结构障碍。简易精神状态检查与额叶评估成套测验得分分别为16分和12分。其他神经系统发现包括眼球水平运动障碍、眼球震颤、构音障碍、肢体强直、双侧巴宾斯基征阳性以及肢体和躯干共济失调，但未观察到肌阵挛等不自主运动。脑脊液分析显示14-3-3蛋白和总tau蛋白水平升高，实时震动诱导转化（RT-QuIC）检测异常朊蛋白呈阳性。朊蛋白基因未发现突变，密码子129和219的多态性分别为甲硫氨酸纯合子和谷氨酸纯合子。基于这些发现，患者被临床诊断为dCJD。
发病23个月后，患者的自主言语和活动进一步减少，无法经口进食，开始鼻饲。扩散加权磁共振成像显示双侧尾状核、壳核、苍白球和丘脑出现高信号。发病24个月时，患者出现肌阵挛和运动不能性缄默症。在整个病程中，脑电图从未观察到周期性尖慢复合波。患者于症状出现26个月后，因急性呼吸衰竭去世，终年43岁。
神经病理学检查方法
对固定后的左大脑、脑干、小脑和脊髓进行了检查。组织切片用苏木精-伊红、Klüver–Barrera和刚果红染色。使用小鼠单克隆抗体3F4进行朊蛋白免疫组化染色。采用先前描述的评分系统对变性和异常朊蛋白沉积进行半定量评估。
病理学发现
肉眼观察可见与既往外伤性急性硬膜下血肿一致的右顶骨手术疤痕，硬脑膜移植物与颅骨牢固粘连。可见轻度小脑萎缩。显微镜下，在大脑皮层、基底节、丘脑、小脑皮层、脑干和脊髓灰质广泛观察到伴有细空泡的轻度至中度海绵状变化。空泡呈圆形、边界清晰、大小不一。未发现类似海绵状脑病状态的病变。此外，在新皮层苏木精-伊红染色中发现大量库鲁斑块和花样斑块，这些斑块在刚果红染色偏振光显微镜下呈现淡苹果绿色。
变性程度评估显示，新皮层变性为0-2级，而边缘系统变性为1-3级。基底节和丘脑呈现轻度至中度变性。小脑皮层变性为0-3级，白质变性为I-III级。脑干灰质和白质变性分别为0-2级和I-III级。脊髓中，仅在后角观察到dCJD引起的变性。
异常朊蛋白沉积以突触型（即神经毡中的弥漫性微颗粒沉积）和斑块形式存在，也观察到神经元周围朊蛋白沉积。沉积遍布大脑和脊髓，尤其在边缘系统、纹状体、小脑、中脑、延髓和脊髓的灰质中染色强烈。在大脑皮层，朊蛋白沉积在深层最为显著。在脊髓，整个灰质（包括前角、侧角和后角）均观察到强烈的朊蛋白沉积。此外，在后索和后根轴突中也观察到朊蛋白沉积。在硬脑膜、背根神经节、嗅球和嗅束、嗅粘膜或脾脏中未观察到异常朊蛋白沉积。在全身器官中，免疫组化未检测到朊蛋白沉积。
基于上述临床和组织病理学发现，患者被神经病理学诊断为斑块型dCJD。
蛋白质印迹分析与传播实验结果
蛋白质印迹分析在脑和脊髓中检测到分子量介于21和19 kDa之间的中间型蛋白酶抗性朊蛋白，在所有检测的全身器官中均未检测到。将本病例患者的脑匀浆接种到表达人朊蛋白的基因敲入小鼠（密码子129为甲硫氨酸纯合子或缬氨酸纯合子）的传播实验显示，部分小鼠出现了朊病毒病。
讨论：斑块型dCJD的特征性发现与传播途径探讨
本病例突出了斑块型dCJD两个特别重要的临床病理特征。首先，在整个脊髓灰质（包括前角、侧角和后角）存在广泛而强烈的朊蛋白沉积。这种脊髓灰质的广泛受累在散发性CJD或非斑块型dCJD中未见报道，因此被认为是斑块型dCJD的特征性神经病理学发现。其次，以感觉异常起病，并伴有脊髓后根、后角和后索的朊蛋白沉积，提示朊病毒感染可能是通过周围途径（可能通过背根）发生，而不是从移植的硬脑膜直接延伸。
目前，基于生化和遗传分析，斑块型dCJD被称为获得性CJD-MMiK。当与VV2或MV2K散发性CJD相关的V2 CJD毒株传播给朊蛋白基因密码子129为甲硫氨酸纯合子的个体时，可能发展为获得性CJD-MMiK。在这些患者中，蛋白质印迹分析可检测到中间型朊蛋白，神经病理学上可观察到脑内存在库鲁斑块。斑块型dCJD的临床病程进展缓慢，某些神经症状的出现显著晚于非斑块型。本病例的临床、遗传和病理学发现与斑块型dCJD的特征一致。传播实验结果与斑块型dCJD、VV2和MV2散发性CJD相符，提示本病例可能是由V2 CJD毒株传播引起，移植的硬脑膜很可能被V2 CJD毒株污染。
关于朊蛋白从移植物传播的机制，有几种假说，包括从移植物直接入侵邻近组织，以及通过脑脊液、血液或淋巴系统间接传播。在非斑块型dCJD中，朊蛋白似乎主要通过从移植物直接延伸传播。重要的是，在斑块型dCJD中，移植部位和初始症状之间无统计学相关性，提示其可能涉及与非斑块型不同的传播途径。在本病例中，初始症状是右手感觉异常，但硬脑膜移植物位于右顶叶大脑。此外，直到发病后23个月，包括右顶叶区在内的脑部扩散加权磁共振成像未观察到异常信号强度。整个脊髓灰质观察到强烈的朊蛋白沉积，全身器官未检测到朊蛋白沉积。结合患者初始症状可能源于脊髓后角受累，以及朊蛋白沉积存在于后索和后根，研究人员推测朊蛋白传播可能不是通过从移植的硬脑膜直接扩散到中枢神经系统而发生，而是通过周围途径间接发生。
病变分布与病理严重程度评估
变性广泛分布于大脑和脊髓，但未观察到被评为4级或IV级的严重病变。在非斑块型dCJD中，在新皮层、纹状体、丘脑和小脑发现了严重病变。先前虽有报告称斑块型dCJD存在“严重”或“显著”的退行性病变，但从报告中提供的图片判断，其严重程度似乎轻于4级变化。斑块型dCJD患者的一个神经病理学特征可能是其变性通常比非斑块型dCJD患者更轻。
在病变分布上，变性和异常朊蛋白沉积在边缘系统、纹状体、丘脑和小脑相对突出。类似的分布模式在VV2和MV2亚型的散发性CJD中也有报道，特别是边缘皮层和皮层下灰质结构病变严重。本病例的病变分布与VV2散发性CJD相似。研究人员认为，斑块型dCJD的病变分布反映了感染源的特征，本病例中的移植物可能被VV2散发性CJD污染。
报告的意义与局限性
本病例报告的优势在于神经病理学、生化和遗传分析支持了诊断的可靠性，并提供了详细的半定量病理评估，提示了斑块型dCJD的特征和朊蛋白传播途径。局限性在于dCJD本身罕见。文献报道的最长潜伏期为30年，且许多dCJD病例的硬脑膜移植是在1983年至1987年间进行的，因此推测未来新诊断的dCJD病例将非常罕见，难以在更多斑块型dCJD病例中进行全面的研究。
结论
本报告介绍了一例符合获得性CJD-MMiK的斑块型dCJD尸检病例。在脑和脊髓中检测到朊蛋白，但在全身器官中未检测到。基于临床病程以及脊髓和背根的朊蛋白沉积，研究者提出在斑块型dCJD中，朊蛋白可能通过间接的周围途径传播。此外，变性广泛分布于大脑和脊髓，但通常较轻，其分布模式与VV2散发性CJD相似。
