《The World Journal of Biological Psychiatry》：World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) consensus statement on candidate biomarkers for anorexia nervosa
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这篇共识综述荟萃了神经性厌食症（AN）相关客观生物学标志物的现有证据。它系统地梳理了从临床、分子（遗传、表观遗传、激素、免疫、代谢组）、细胞、神经影像、数字、心脏到神经生理等多个层面的候选标志物。综述强调了从“心身障碍”到“代谢-精神障碍”的疾病范式转变，指出生物学标志物在揭示AN病理生理机制、评估疾病风险、预测治疗反应及指导临床精准干预（如基于瘦素途径的潜在疗法）方面的巨大潜力，同时也客观指出了当前多数研究仍局限于群体比较，亟需验证其敏感度、特异性及预后价值的现状。
引言：从心身障碍到代谢-精神障碍的范式转变
近年来，遗传学发现促使我们将神经性厌食症（AN）重新定义为一种“代谢-精神障碍”。这一定位转变得到了代谢与内分泌学、免疫学及神经影像学等领域证据的强有力支持。生物学因素在AN病理生理学中的重要性日益凸显，例如，该病在女性中的高发率、10-15岁的典型发病年龄、与饥饿状态的强关联，以及病前体重与体重减轻之间的紧密联系。AN可导致心动过缓、低血压、脱发和内分泌失调（如闭经）等一系列身体健康后果，这些变化反映了饥饿状态，而饥饿正是AN的核心症状。作为最大的内分泌器官，脂肪组织分泌数百种脂肪因子，脂肪组织的丢失导致脂肪因子分泌失调，进而介导了机体对饥饿的适应过程。其中，激素瘦素在这一适应过程中占据核心地位，低瘦素血症（绝对或体重校正后）是AN的一项核心内分泌发现，构成了饥饿状态下神经内分泌适应的基础。
候选生物标志物的广阔图谱
世界生物精神病学协会联合会（WFSBP）的这份共识声明，旨在总结和评估已发表的关于与AN相关的、可客观测量的生物学标志物的研究结果。这些候选生物标志物涵盖了极其广泛的范畴：
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临床参数：如体重。
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分子标志物：包括遗传、表观遗传、激素、免疫、代谢组学标志物。
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细胞标志物：如白细胞。
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神经影像标志物：涉及大脑结构、功能和连接。
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数字标志物：旨在捕捉人类行为和症状。
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心脏与神经生理参数。
这些结构、分子或行为标志物，可作为AN发展、其亚型表现、预后或干预反应背后生物学过程的指标。它们可能具有作为诊断、监测、药效/反应、预测、预后、安全以及易感性/风险生物标志物的价值。然而，生物标志物并非单一概念，它涵盖了风险、诊断或特质、状态、阶段、反应和预后的生物标志物。在精神病学中应用这些标志物，需要明确定义其“使用情境”，即它是用于诊断、预后、鉴别诊断、筛查，还是预测治疗反应或疾病复发风险。
遗传学与表观遗传学：风险基因与环境的交响
双生子研究显示，AN具有中等到高度的遗传性。全基因组关联研究（GWAS）已成为寻找特定遗传风险变异体的关键工具。尽管AN的遗传结构复杂，需要极大样本量，但通过全球合作，现已鉴定出一些可重复的遗传风险位点。例如，早期的研究发现12号染色体上有一个与自身免疫条件相关的位点，后续更大规模的荟萃分析则发现了8个与许多脑表达基因相关的全基因组显著位点。单核苷酸多态性（SNP）遗传力估计在0.17至0.25之间。
遗传相关性分析揭示了AN与其他精神疾病（如强迫症、抑郁症、焦虑症、精神分裂症）存在正遗传相关性。出人意料的是，AN与一系列代谢、人体测量和血糖特征（如体重指数、肥胖、腰臀比、空腹胰岛素、胰岛素抵抗、瘦素、2型糖尿病）存在负遗传相关性，即增加AN风险的遗传因素，同时会降低发生这些代谢特征的风险。这鼓励我们在理解AN的生物学时，同时考虑精神病学和代谢/人体测量因素。
多基因风险评分（PRS）可以量化个体对AN的遗传负荷。目前，AN的PRS能相对一致地预测AN诊断、一些进食障碍症状、代谢表型以及AN的既定风险因素。有证据表明，这些关系在女性或女孩中可能更为明显。需要指出的是，PRS分布存在大量重叠，因此绝不能用作AN的基因检测。
表观遗传机制，特别是DNA甲基化，在不改变DNA序列的情况下调节基因表达，是环境与基因型相互作用的重要平台。在AN中，表观基因组范围关联研究（EWAS）发现了多个与精神、代谢和免疫功能相关的基因存在差异甲基化。其中，NR1H3（脂质代谢）、TNXB（结缔组织形成）、SYNJ2（神经细胞通讯）、PRDM16（产热）和HDAC4（组蛋白去乙酰化）等基因在独立研究中被重复发现。一些EWAS结果将更长的病程和更低的体重指数与更明显的DNA甲基化改变联系起来，而疾病缓解（通过完全或部分体重恢复体现）则与甲基化水平正常化相关，这表明甲基化水平有潜力作为疾病分期或治疗反应的标志物。
神经影像学：大脑的结构与功能重塑
神经影像学研究一致显示，在急性低体重的AN个体中，大脑灰质和白质体积减少，以及不同脑区之间的连接性降低。这些变化可能是AN相关认知问题（如中枢性统合、认知灵活性、记忆和视觉空间处理缺陷）的生物学基础。宏结构灰质改变在AN中很可能主要是低体重导致的可逆后果，而非特质生物标志物。然而，其潜在的细胞机制尚不清楚。
在微观结构层面，扩散张量成像（DTI）研究为AN个体的白质微结构和连接性提供了更详细的见解，报告了关键纤维束（如胼胝体、扣带束、穹窿）完整性的改变，但结果不一。全脑结构连接组分析表明，AN个体的白质连接组存在显著改变，提示大脑区域之间的结构连接中断。
在静息态功能连接方面，急性期AN个体的内在神经活动和功能连接似乎普遍减弱。对长程连接的分析一致报告了大范围的功能连接减弱以及网络拓扑结构的改变。体重恢复期间，研究发现增强的长程连接会正常化，但减弱的长程连接可能只部分正常化，在凸显性、额顶叶和视觉脑网络区域之间的连接减少可能持续存在。即使在长期体重恢复的个体中，一些研究仍报告了额顶叶、视觉和听觉网络中的连接减少，基于内在功能连接模式仍能以高准确度将他们与健康对照区分开，这表明这些个体中可能存在持续异常的大脑网络配置。总体而言，额顶叶和视觉网络的改变可能在体重恢复后持续存在，有潜力作为AN的特质标志物。
分子标志物：神经可塑性与损伤的指针
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脑源性神经营养因子（BDNF）：Meta分析表明，在AN急性期，特别是限制型亚型（AN-R）中，外周BDNF浓度呈现中度到大幅度的状态相关性降低。在体重恢复过程中，BDNF水平升高，并在长期体重恢复后呈现超正常水平的趋势。这表明BDNF最有可能代表AN的一种状态标志物，反映营养状况而非单纯的低体重。BDNF的减少可能是增加食物摄入的生理适应，因为BDNF具有抑制食欲的作用。
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Tau蛋白：近期研究强调了Tau在精神疾病中的相关性。在AN患者和康复者的血浆中均观察到Tau水平升高，表明该疾病中存在潜在的神经元损伤或变性。纵向研究发现，与健康对照相比，急性低体重AN患者的Tau蛋白增加，但短期部分体重恢复后Tau蛋白水平没有变化。这与神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等其他神经元损伤标志物在体重增加后的正常化形成对比，提示在皮质中间神经元细小的非髓鞘轴突中可能存在持续的神经元损伤过程。
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神经丝蛋白：多项研究一致证明AN患者血浆/血清神经丝轻链（NfL）浓度升高，表明存在持续的神经元损伤和轴突完整性破坏。NfL水平与体重指数和瘦素水平呈负相关，并且随着短期体重恢复，NfL浓度会下降，表明其与营养状况相关。神经影像学关联研究进一步证实，较高的血浆NfL水平与广泛的皮质变薄相关，特别是在额叶、顶叶和颞叶区域。这些发现表明，NfL不仅是神经元损伤的标志物，也可能与AN中观察到的结构性脑变化有关。
其他关键分子标志物系统
共识声明还系统回顾了其他众多分子标志物系统：
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食欲调节因子、胃肠道信号分子和脂肪因子：瘦素是核心角色，低瘦素血症是AN的标志性发现。脂联素、胃饥饿素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）等也显示出与AN相关的改变。
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压力标记物：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调在AN中常见，皮质醇水平升高，但结果不完全一致。α-淀粉酶等唾液生物标志物也显示出潜力。
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性激素和社会激素：AN患者普遍存在性腺功能减退，雌激素、睾酮水平变化，催产素水平也可能发生改变。
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免疫标志物：研究发现AN中存在慢度轻度炎症，多种促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α[TNF-α]、白细胞介素-6[IL-6]）水平升高，抗炎细胞因子水平变化，以及急性期反应物改变。
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代谢组学：研究揭示了AN患者独特的代谢谱，涉及脂质代谢、氨基酸代谢和能量代谢途径的紊乱。
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微生物组与肠-脑轴标志物：AN患者的肠道微生物组成发生改变，其多样性和特定菌群丰度变化可能与病理生理相关。
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心脏与神经生理标志物：心率变异性（HRF）降低是AN中心脏自主神经功能障碍的一个特征。脑电图（EEG）研究显示AN个体存在神经生理活动的改变。
数字生物标志物与临床风险
数字生物标志物通过智能手机、可穿戴设备等持续被动地收集数据，为量化AN相关的行为、生理和症状提供了新途径。例如，通过全球定位系统（GPS）和加速度计数据评估活动能力、活动空间和运动模式，通过智能手机使用模式监测社交退缩等。
在临床实践中，一些生物标志物对于风险评估至关重要，包括极度低体重、快速体重减轻、静息心动过缓、低血压、体位性低血压、电解质紊乱（如低磷血症）、肝功能指标升高、全血细胞计数异常以及心电图异常等。这些标志物对于监测再喂养综合征风险、指导安全营养康复至关重要。
结论与未来方向
生物学标志物有望很快使临床医生能够更早、更有针对性地进行干预，以减轻治疗抵抗。然而，当前大多数生物学标志物的科学基础仅基于群体比较。缺乏对这些标志物敏感性、特异性和预后价值的研究。未来的研究需要纳入明确的使用情境，在大型、特征明确的纵向队列中进行验证，并致力于开发可用于临床决策的多模态生物标志物面板。对AN生物学基础的深入理解，特别是其代谢方面的理解，正在为开发新的治疗方法（如基于瘦素的疗法）开辟道路，最终目标是改善这种严重且可能致命疾病的预后。
