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自身免疫疾病（AiD）发病率上升与环境因素密切相关，涉及DNA损伤、表观遗传改变、蛋白质翻译后修饰、屏障破坏、分子模拟及神经内分泌失调等初始机制，这些通过免疫调节异常引发疾病。研究强调需解决长期暴露、基因-环境互作、混合暴露效应及慢性心理压力等问题，以完善预防与治疗方案。
Siddharth Maruvada | Frederick W. Miller
北卡罗来纳州立大学，罗利，北卡罗来纳州，美国
摘要
在过去的几十年里，自身免疫性疾病的全球患病率及其相关费用持续上升。尽管这些增加的确切原因尚不清楚，但这一趋势被归因于接触更多环境因素，这些因素也是自身免疫性疾病的危险因素，包括外源性化学物质、感染、生活方式的改变、压力生活事件以及微生物组的改变，这些变化随后会导致影响免疫耐受性的生化修饰。本文综述了目前对与环境因素相关的自身免疫性疾病机制的理解。我们重点关注了关键的初始机制途径，包括环境引起的DNA损伤、表观遗传学改变、蛋白质翻译后修饰（如半抗原的形成）、自身抗原结构和细胞位置的变化、组织屏障的破坏、分子模拟以及神经内分泌失调。文章还讨论了这些初始效应如何导致次级变化，从而影响免疫机制，进而促进自身免疫性和自身免疫性疾病的发展。虽然近年来对环境触发因素在自身免疫性疾病中作用的理解有所扩展，并且这些因素被认为是具有预测和治疗价值的自身免疫表型的基本构建者，但仍有许多重要问题尚未解决。这些问题包括进行纵向暴露组研究、定义必要的和充分的基因-环境相互作用、理解暴露混合物的协同效应、暴露时间和易感性的关系，以及慢性心理社会压力对免疫功能的影响。解决这些知识空白并加深对潜在因果途径的理解对于开发预防策略和创造更安全、更有效的自身免疫性疾病治疗方法至关重要。
引言
自身免疫性疾病（AiD）是一种慢性疾病，其中免疫系统会对身体自身的细胞和组织产生自身反应。在美国，根据选定的电子健康记录数据库，2011年至2022年间至少有4.6%的人口（约1540万人）被诊断出患有105种自身免疫性疾病中的一种[1]。然而，由于缺乏标准化登记系统、疾病发展所需的时间较长以及诊断不足[2][3]，这一数字很可能被低估了。全球范围内，这些疾病的患病率正在上升，过去几十年来许多自身免疫性疾病的发病率也有所增加，使它们成为日益严重的公共卫生问题[4][5]。
虽然确切的原因尚未完全明了，但各种环境因素、调节对环境暴露反应的基因、生活方式、气候因素和激素等因素都被认为起着作用[2]。尽管基因和环境因素在每种自身免疫性疾病中的相对贡献有所不同，但数据显示总体而言，环境的贡献是遗传因素的两倍多[6]。环境和生活方式因素可以通过干扰关键的生物过程（包括正常的免疫调节机制）来促进或加重自身免疫性疾病的发展。在这篇综述中，我们将环境广泛定义为基因组以外的所有因素，包括来自水、食物、空气甚至处方药的暴露。我们认识到这一定义可能会引起一些混淆，因此在此澄清，这些不同的来源都包含在我们使用的“环境因素”一词中。疾病触发因素，如感染因子、化学物质、污染物、重金属、饮食成分和物理压力源，可以通过DNA和蛋白质的结构和功能改变、分子模拟、氧化应激以及微生物组的变化等机制引发免疫失调[7][8]。尽管气候变化也被越来越多地与自身免疫性疾病风险的变化联系在一起[2]，但具体的潜在机制仍不明确，且通常缺乏足够的因果证据支持，因此在这里主要从可能的环境途径角度讨论这些效应，而不是作为确定的机制实体。
在这篇综述中，我们概述了由遗传和环境风险因素相互作用导致的多种相互作用的途径，这些途径促进了自身免疫性疾病的发展，并指出了仍需解决的主要未解决的问题。虽然已经提出了许多将环境暴露与自身免疫性疾病联系起来的机制，但其中一些机制尚未得到充分描述或只有有限的证据支持。因此，本文重点关注那些具有最强实验和流行病学支持的途径，同时认识到还有其他机制可能也在起作用，值得进一步研究。在整篇手稿中，术语“风险”、“风险因素”、“关联”和“易感性”用于表示环境暴露与自身免疫性疾病之间的统计显著关系，除非明确说明，否则不意味着直接的因果关系。
方法
为了进行这项综述，我们使用了NIEHS、NIH图书馆资源和PubMed，搜索了1985年至2025年间发表的英文文章。本综述中包含的自身免疫性疾病是在美国国家科学院、工程院和医学院（NASEM）的综述中确定的[9]。虽然过敏性和特应性疾病具有一些共同的免疫学特征，但在这篇综述中它们不被视为自身免疫性疾病，因此不在其主要研究范围内。
将环境暴露与自身免疫性疾病联系起来的机制途径
下表1总结了环境对自身免疫性和自身免疫性疾病影响的各种机制。这里我们主要关注这些环境因素的初始效应，同时认识到这些效应通常会相互作用，随后的细胞和免疫效应源于这些最早的冲击。图1展示了将环境暴露与自身免疫性疾病联系起来的不同机制的示例。知识空白
尽管在理解环境暴露及其在自身免疫性疾病中的作用方面取得了进展，但仍有许多知识空白需要进一步研究。如前所述，化学物质、感染因子、饮食变化、压力和紫外线辐射等环境因素已被证明会影响免疫系统，但这些因素难以测量，且在医疗记录或大多数研究中往往没有一致记录。此外，尽管基因因素
结论
环境暴露通过多种往往相互关联的机制在自身免疫性疾病的发病和发展中起着重要作用。深入理解这些途径对于改进预防策略和开发更有效、更有针对性的治疗方法至关重要。虽然本文强调了具有特定机制的初始触发因素，以提供更清晰的组织结构，但这些初始事件通常会引发一系列次级过程。
伦理批准
不适用。
参与同意。
不适用。
出版同意。
不适用。
资助
这项研究部分得到了NIH国家环境卫生科学研究所的内部研究计划的支持。NIH作者的贡献被视为美国政府的工作成果。本文中呈现的发现和结论仅代表作者的观点，并不一定反映NIH或美国卫生与公共服务部的观点。
手稿准备过程中生成式AI的使用声明
在准备这项工作时，作者使用了OpenAI开发的生成式AI工具ChatGPT来帮助组织和格式化参考文献。使用该工具后，作者仔细审查、验证并编辑了所有参考信息，并对发表文章的内容、准确性和完整性负全责。
作者贡献
Siddharth Maruvada：概念化；方法论；调查；数据分析；可视化；撰写——初稿。
Frederick Miller博士：概念化；方法论；验证；可视化；撰写——审阅与编辑；监督；资金获取；项目管理。
利益冲突声明
作者声明他们与手稿中讨论的主题或材料有任何财务利益或财务冲突的组织或实体没有相关关联或财务参与。
致谢
作者感谢NIEHS图书馆的Kelly Miller在文献搜索方面的帮助，感谢NIEHS通讯和公共联络办公室的Paul Cacioppo在图形设计方面的协助，以及Minkyo Song博士、Shepherd Schurman博士和Lisa Rider在手稿准备过程中提供的有益建议和评论。
