单细胞多组学分析深入解析乳腺癌淋巴结转移的微环境

南京邮电大学和南京师范大学的研究人员近日利用单细胞RNA测序和空间转录组学技术分析了乳腺癌淋巴结转移，揭示了驱动乳腺癌扩散的新型代谢-免疫相互作用机制。

这项研究成果发表在《美国病理学杂志》上，为转移性肿瘤微环境的特征提供了新见解，并为靶向治疗策略奠定了基础。

乳腺癌仍然是全球第二大常见癌症，约占女性癌症病例的23.8%。淋巴结转移是导致患者预后不良的关键因素。然而，我们对驱动淋巴结转移的分子机制仍知之甚少。

研究人员通过整合单细胞RNA测序和空间转录组学技术，构建了乳腺癌淋巴结转移微环境的“细胞-代谢-免疫”图谱。

他们分析了78对原发性乳腺癌及其淋巴结转移样本的单细胞数据，覆盖超过36万个细胞。研究鉴定出十种主要的细胞类型，包括上皮细胞、免疫细胞和基质细胞。

共同通讯作者、南京邮电大学化学与生命科学学院的郭丽教授表示：“通过结合先进的基因测序和空间分析技术，我们对转移微环境中的动态变化和细胞通讯模式有了前所未有的深入了解。”

通过高分辨率聚类分析，研究人员发现上皮细胞中存在一个独特的早期播散性癌细胞亚群（EDC）。

这些EDC通过代谢重编程（如缺氧反应和糖酵解激活）和免疫调节增强侵袭和转移能力，从而建立了一种有利于肿瘤细胞存活并抑制免疫功能的微环境，以加速癌症转移。

细胞通讯网络分析表明转移性微环境中的淋巴细胞、巨噬细胞和上皮细胞之间存在复杂的三方相互作用。

具体来说，M2型巨噬细胞分泌CCL22和CXCL12等细胞因子，诱导免疫抑制性微环境，同时促进EDC的恶性转化。空间转录组学分析证实，这些相互作用在淋巴结组织中形成不同的空间区域，并与肿瘤侵袭前线重叠。

共同通讯作者、南京师范大学生命科学学院的梁廷明副教授表示：“癌细胞、代谢与免疫之间的这种系统性相互作用是淋巴结转移的核心机制，也是潜在的治疗靶点。”

研究人员筛选出四种靶向M2型巨噬细胞的酪氨酸激酶抑制剂，包括盐酸培西达替尼和苹果酸舒尼替尼。这些药物通过抑制CSF1R等关键靶点来阻断免疫抑制性巨噬细胞的功能，从而抑制淋巴结转移。

“这些药物在治疗其他癌症时已被证明是安全的，而我们的发现为其在乳腺癌转移治疗中的应用提供了理论依据。未来的研究需要探索EDC的代谢脆弱性，并整合临床数据，以推动创新治疗策略的开发，”郭丽教授谈道。