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这篇综述性研究对500多种天然与合成抗氧化剂（AOs）进行了全面的环境危害评估，系统考察了其不可生物降解性（NRB）、持久性（P）、生物累积性（B）、毒性（T）、迁移性（M）及有毒转化产物（TPs）的生成潜力。研究发现，大部分被研究的AOs存在环境与健康风险，特别是合成来源的酚类和胺类初级AOs。该研究填补了此类化学物质系统性危害评估的数据空白，并为识别高关注物质（如PBT/PMT物质）和安全替代品开发提供了关键科学依据。
研究背景
抗氧化剂（AOs）是用于延缓材料（如聚合物、橡胶、燃料、药品、食品）氧化损伤的化学品。根据作用机制，可分为链终止型（如酚类、胺类）和预防型（如亚磷酸酯、有机硫化合物）。由于广泛应用，AOs已在各种环境介质（地下水、地表水、沉积物、土壤、气溶胶、室内灰尘）以及水生生物和人体样本中被广泛检出。一些AOs具有持久性、生物累积性，或可能形成有毒的转化产物（TPs），对环境和人体健康构成潜在风险。例如，橡胶抗氧化剂6PPD及其醌类转化产物6PPD-Q已在人体样本中发现，并与神经毒性、生殖毒性相关，其中6PPD-Q对水生生物（如银鲑鱼）具有急性毒性。因此，对AOs进行系统性危害评估至关重要。
材料与方法
本研究首先从科学文献和监管数据库中收集了507种AOs（包括186种酚类、104种胺类、51种磷基结构等，其中103种为天然或天然等同物，413种为合成化合物）的相关数据，评估其不可生物降解性（NRB）、持久性（P）、生物累积性（B）、毒性（T）和迁移性（M）等危害特性。评估采用了欧盟法规框架中定义的截止标准（详见表1）。当实验数据缺失时，使用包括OPERA、EpiSuite、Toxtree在内的先进in silico（计算机模拟）工具进行预测以填补数据空白，其中实验数据始终被优先考虑。此外，研究还利用enviPath工具预测了AOs的潜在转化产物（TPs），并使用ECOSAR评估了这些TPs对水生生物的潜在毒性。通过结构指纹图谱和t-SNE降维可视化方法，分析了AOs的分子结构、功能与危害特征之间的关系。
数据可用性与模型预测
在所研究的AOs中，关于毒性（T）和不可生物降解性（NRB）的实验数据相对较多（分别覆盖74%和44%的AOs），但在持久性（P）、生物累积性（B）和迁移性（M）方面存在显著的数据缺口（数据覆盖率分别仅为0.05%、15.7%和29.5%）。因此，计算机预测工具被广泛应用以完成全面评估。预测模型与现有实验数据对比显示，在生物降解性和急性水生毒性分类方面具有一定的一致性，但也存在系统误差。例如，BIOWIN模型因未识别亚磷酸酯片段而仅依据高分子量错误地预测了其持久性，而实际上亚磷酸酯会快速转化为磷酸酯类TPs。这些局限性凸显了获取更多AOs实验数据的迫切需求。
危害评估结果
综合实验与预测数据，研究发现大多数被评估的AOs具有危害性：72.8%被归类为不可生物降解（NRB），77.7%具有毒性（T）。在具有实验数据的AOs中，61%为NRB，74.7%为T。更值得关注的是，60%的AOs同时具有NRB和T特性，其中31.6%还同时具有持久性（P）和毒性（T）。根据欧盟法规，最具关注的是PBT（持久性、生物累积性、毒性）或PMT（持久性、迁移性、毒性）物质，分别有4.8%和2.1%的被研究AOs属于这两类。所有被归类为PBT或PMT的AOs均为合成来源，且主要是酚类或胺类等初级AOs。相比之下，天然或天然等同的初级AOs，或酯类、有机硫化合物等次级AOs，被归类为有害的情况较少。仅有19种AOs被确定为不满足任何危害标准，可被视为相对安全的“良性”物质。
有害与无害AOs的结构相似性分析
通过t-SNE可视化分析发现，被归类为PBT、PMT和PT（持久且有毒）的AOs，主要集中在酚类（58%）和胺类（10%）结构的初级AOs区域。在次级AOs中，含磷结构是最常见的有害类别（占所有研究含磷AOs的36%）。而在更安全的AOs（即无害、仅具迁移性“only M”、NRB-M）组中，合成初级AOs占比较少（仅占合成酚类和胺类的21%），天然初级AOs（包括羧酸、含脂肪醇结构）或次级AOs占主导。尽管如此，在19种无害AOs中，仍有7种是合成初级AOs，表明为初级AOs寻找更安全的替代品是可能的。结构分析也揭示了基于阈值标准的危害分类方案的局限性：两个结构非常相似的位阻酚，因烷基链长度和log Kow的微小差异，一个被归为良性，另一个被归为PBT。这凸显了阈值评估需要谨慎解读。研究还探讨了HOMO-LUMO能隙（作为化学反应性指标）和log Kow（作为疏水性和生物累积潜力指标）与危害分类的关系，发现降解可能性与较高的HOMO-LUMO能隙和较低的log Kow值相关，但未发现明确的构-毒关系，这可能与TPs的毒性贡献及毒性机制的异质性有关。
有毒转化产物（TPs）的形成
许多AOs在环境中会转化为有毒的TPs，这是其风险的重要来源。文献中已确知数例，如亚磷酸酯AO168被氧化为磷酸酯AO168=O，后者具有心脏毒性、环境持久性和生物累积潜力。二苯胺类AOs（如6PPD、IPPD）与大气臭氧接触可形成醌类TPs（如6PPD-Q），其水生毒性高于母体化合物。常见的合成酚类AO BHT可转化为多种TPs，其中BHT-Q等醌类产物具有毒性。酚类AOs（如BHA）可通过生物或非生物氧化转化为氢醌（如TBHQ）乃至醌类（如TQ）。醌类化合物可通过多种机制引起细胞毒性、免疫毒性和致癌等不良效应。通过enviPath预测结合ECOSAR毒性评估发现，在506种预测的TPs中，有186种可能对水生生物有害，它们主要来自98种母体AOs，且多为胺类和酚类。值得注意的是，在19种无害或“仅NRB”的AOs中，有两种合成胺类AOs被预测会形成有毒TPs，这揭示了TPs带来的潜在隐藏风险。未来的研究应更关注TPs的结构鉴定与危害评估，或采用新方法学（NAMs）如累积毒性当量（CTE）和持久性毒性当量（PTE）来综合评价母体化合物及其TPs混合物的毒性。
结论与展望
本研究对500多种抗氧化剂进行了系统的危害评估，揭示出大部分被研究的AOs，尤其是合成酚类和胺类初级AOs，具有不可生物降解、有毒、持久等一种或多种危害特性，其中部分符合PBT/PMT标准，属于高关注物质。相比之下，天然或天然等同的AOs以及某些次级AOs展现出更优的安全特性。然而，评估中存在显著的数据缺口，且计算机预测工具存在局限性。此外，有毒转化产物的形成增加了AOs的环境与健康风险复杂性。研究结果强调了获取更多AOs实验数据的紧迫性，并为识别高风险物质、推动基于安全替代品（如更安全的天然AOs或特定合成结构）的“智能替代”策略提供了科学基础。未来的工作需结合生产量、使用模式和排放途径，进行更全面的危害与风险评估，并加强对TPs形成机制和毒性的研究。
