在达夫内帕皮酮A的全合成过程中出现了一种意外的异构化现象

《Organic Letters》：An Unexpected Isomerization for the Total Synthesis of Daphnepapytone A

高效总合成(+)daphnepapytone A的新策略：通过钴催化Pauson-Khand反应、光化学[2+2]环化及选择性异构化构建四元环骨架，突破传统方法产率瓶颈，并发现新型异构化产物。

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我们报道了从(S)-甘油醇高效合成倍半萜类化合物daphnepapytone A的方法。该合成的基础是通过还原裂解一种Pauson–Khand衍生的环戊烯酮醚来实现的，这种方法能够高效获得一种三取代的手性环戊烯酮，而这种化合物通过其他方法难以获得。为了引入环丁烷结构，我们在烯酮存在下用烯丙基气体对其进行处理，最坏的情况下得到了外消旋的环丁烷，最好的情况下得到了内消旋产物和外消旋产物的1:1混合物。在后续步骤中，一种醛发生了偶联反应，将不需要的外消旋异构体转化为了内消旋异构体，从而显著提高了最终产率。最后，通过第二次Pauson–Khand反应将环状结构连接起来，仅需一步即可得到目标产物。

daphnepapytone A是一种不寻常的倍半萜类化合物，最初是从东亚地区海拔700至3100米之间的常绿灌木Daphne papyracea的干燥茎中分离出来的。(1)研究表明，这种灌木的提取物具有抑制丙型肝炎病毒蛋白酶的活性。(2)具体来说，daphnepapytone A具有中等的α-糖苷酶抑制活性（IC50 = 159 μM)。(1)在其首次被分离出三年后，其独特的环戊烯酮-环状[4.3.0.0^3,9]壬烷骨架结构引起了有机化学家的兴趣，随后有四种不同的全合成方法被发表出来。(3?6)所有这些方法都是以(R)-香叶醇为起始原料进行的外消旋体池合成，从而引入了具有正确立体信息的异丙基基团。通过Eschenmoser–Tanabe裂解反应，香叶醇被转化为烯炔化合物1；Nay、Li/She和Hanson的合成方法采用了仿生策略，利用铑催化的Pauson–Khand反应将烯炔化合物转化为油状倍半萜化合物7，后者被认为是daphnepapytone A生物合成过程中的中间体。(1)实际上，分子内的[2 + 2]环加成反应能够有效地进行，生成daphnepapytone A的四环前体6；随后通过烯酮附近的CH氧化反应，再选择性地将其还原为目标化合物。Stoltz则采用了不同的方法来构建环丁烷结构，在一次不寻常的热烯酮-烯[2 + 2]环加成反应中成功获得了所需的环丁烷结构，尽管对目标内消旋产物的选择性较低。(8)随后通过Co2CO8介导的Pauson–Khand反应得到了daphnepapytone A的四环骨架，最终化合物也是通过类似的氧化-还原序列获得的。

图1. 以往合成方法与我们的合成方法的比较

图1. 以往合成方法与我们的合成方法在daphnepapytone A全合成方面的比较

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在我们的合成方案中（图2），我们考虑省略以往方法中步骤6中的CH氧化步骤，直接使用丙炔醇7参与Pauson–Khand反应来获得目标化合物。如果无法通过其他方法调整丙炔基有机金属试剂的立体选择性，那么可以通过醛的不对称炔化反应来制备丙炔醇。醛可以通过甘油醇8的高产率裂解反应获得。含有甲基亚基的环丁烷结构可以通过前体9的光化学烯酮-烯[2 + 2]环加成反应以头对头的方式引入。虽然不对称的铑催化Pauson–Khand反应已经很成熟，但通常需要超过5 mol%的催化剂负载量(12,13)，因此制备克级化合物的成本较高。因此，我们提出了采用钴催化的Pauson–Khand反应来制备易于获得的立体选择性良好的丙炔醇11。尽管对于分子内光化学[2 + 2]环加成反应（图2ii）所需的立体选择性存在疑问（因为目前没有关于2,3,4-或3,4-取代单环戊烯酮的此类反应的文献报道），但我们仍尝试应用Wiesner的模型来指导合成。对于四酮18的合成，已有文献报道通过光照能够以超过80%的产率获得外消旋产物13；然而，对于OTBS取代的环戊烯酮，只能得到外消旋产物14和内消旋产物的混合物。尽管这些挑战存在，我们仍基于Wiesner的模型设计了合成方案，认为在激发态下甲基基团与残基R的相互作用会有利于生成内消旋产物。然而这一假设被证明是错误的。

图2. 合成方案2

图2. (a) daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 关于环戊烯酮[2 + 2]光化学环加成反应立体化学的文献综述以及我们合成方案中潜在内消旋选择性的理论依据。

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^a daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 关于环戊烯酮[2 + 2]光化学环加成反应立体化学的文献综述以及我们合成方案中潜在内消旋选择性的理论依据。

合成过程（图3，白色部分）首先使用PMBCl对(S)-甘油醇进行保护，然后通过硫烷基进攻将其转化为已知的手性烯丙基醇18，随后将其转化为相应的丙炔醇19。使用TBDPS保护的甘油醇进行初步合成时，由于硅基迁移现象导致产率降低(24,25)。手性烯炔19在30巴CO压力下，使用仅含5 mol%钴和20 mol%二甲氧乙烷的催化剂进行了催化Pauson–Khand反应(26)，高产率地生成了环戊烯酮20，并通过色谱法分离出了次要异构体。为了获得21a中的自由甲基基团，在冰醋酸中的锌悬浮液中经过10分钟后定量切断了连接链(27,28)。虽然有报道指出可以通过Pauson–Khand反应同时进行还原裂解，但我们的方法避免了使用Co2CO8的计量需求。随后进行了不同的光化学筛选实验（见“支持信息”），发现使用不同的保护基团对目标内消旋产物的选择性较差。在-78°C的THF中，未保护的二醇21b仅形成了约1:1的外消旋-内消旋产物混合物。提高温度后，产率接近1:1，但产生了大量副产物。增加溶剂的极性并保持较低的冰点（例如THF/DMF 1:1）有利于外消旋产物的形成。由于底物21a的体积较大，进一步降低了所需内消旋产物的比例。尽管如此，我们仍尝试使用TBS保护基团进行合成，但最终得到了外消旋产物22c。由于在NMR管中加入少量碱性氧化铝后，异构化反应的效果最佳，形成了11:2的外消旋-内消旋产物混合物。通过DFT计算确认了两种异构醛的相对稳定性，但实际结果并未达到预期。由于[2 + 2]环加成反应对先前未受关注的TBS保护的外消旋异构体22c具有选择性，因此设计了新的合成路线（图3，蓝色部分），从(S)-甘油醇开始；这次在光化学步骤中使用了TBS保护的手性烯炔21c。该路线获得了90%纯度的外消旋光加成产物22c，通过X射线晶体学确认了其结构。随后通过高碘酸酯对二醇进行裂解，发现异构化反应在NMR尺度上的速率较慢，通过搅拌加速了反应速度。将醛24b与丙炔锂反应后得到了不可分离的丙炔醇混合物；这种混合物在Pauson–Khand条件下无法得到纯内消旋产物。最后，通过NaIO4将混合物裂解，发现异构化反应在含有少量碱性氧化铝的NMR管中效果最佳，形成了11:2的外消旋-内消旋产物混合物。通过长时间色谱分离得到了纯度较高的内消旋产物22b。

图3. 从(S)-甘油醇合成(+)-Daphnepapytone A的完整路线

图3. 从(S)-甘油醇合成(+)-Daphnepapytone A的完整路线

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^a daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 关于环戊烯酮[2 + 2]光化学环加成反应立体化学的文献综述以及我们合成方案中潜在内消旋选择性的理论依据。

合成过程（图3，白色部分）首先使用PMBCl对(S)-甘油醇进行保护，然后通过硫烷基进攻将其转化为已知的手性烯丙基醇18，再将其转化为相应的丙炔醇19。使用TBDPS保护的甘油醇进行初步合成时，由于硅基迁移现象导致产率降低(24,25)。手性烯炔19在30巴CO压力下，使用仅含5 mol%钴和20 mol%二甲氧乙烷的催化剂进行了催化Pauson–Khand反应(26)，高产率地生成了环戊烯酮20，并通过色谱法分离出了次要异构体。为了获得21a中的自由甲基基团，在冰醋酸中的锌悬浮液中经过10分钟后定量切断了连接链(27,28)。虽然有报道指出可以通过Pauson–Khand反应同时进行还原裂解，但我们的方法避免了使用Co2CO8的计量需求。随后进行了不同的光化学实验（见“支持信息”），但未能实现所需的内消旋选择性。在-78°C的THF中，对于未保护的二醇21b，最多只能得到1:1的外消旋-内消旋产物混合物。提高温度后，获得了更接近1:1的外消旋-内消旋产物混合物，但产生了大量副产物。通过增加溶剂的极性并保持较低的冰点（例如THF/DMF 1:1），有利于外消旋产物的形成。由于底物21a的体积较大，进一步降低了所需内消旋产物的比例。在二级醇21c上引入TBS保护基团后，环加成反应产生了大量外消旋产物22c。在对底物21b进行合成时，由于内消旋产物的产率较低，我们改用了含有二醇混合物22/23b的路线，并通过NaIO4进行了裂解。幸运的是，通过长时间的色谱分离得到了可分离的外消旋-内消旋产物混合物24a/b；在此过程中观察到了异构化现象，部分地将外消旋异构体24a转化为了内消旋异构体24b的混合物，进一步异构化后会得到外消旋化合物24b。这促使我们研究了异构化条件，发现在使用少量碱性氧化铝的NMR管中效果最佳，形成了11:2的外消旋-内消旋产物混合物。通过DFT计算确认了两种异构醛的相对稳定性，但实际结果并未达到预期。由于[2 + 2]环加成反应对先前未受关注的TBS保护的外消旋异构体22c具有选择性，因此设计了新的合成路线（图3，蓝色部分），从(S)-甘油醇开始；这次在光化学步骤中使用了TBS保护的手性烯炔21c，获得了90%纯度的外消旋光加成产物22c，通过X射线晶体学确认了其结构。随后通过高碘酸酯对二醇进行裂解，发现异构化反应在NMR尺度上的速率较慢，通过搅拌加速了反应速度。将醛24b与丙炔锂反应后得到了不可分离的丙炔醇混合物；这种混合物在Pauson–Khand条件下无法得到纯内消旋产物，因此使用Dess-Martin还原剂将其氧化得到了ynone 25，进一步通过钴配合物转化得到了26；随后通过碳环化反应获得了不同产率的产物25。对于使用底物4的类似步骤（图1），Stoltz仅获得了较低的产率。最后，在-78°C的THF/MeOH中使用NaBH4进行还原，获得了高达90%纯度的外消旋daphnepapytone A(2)。

图3. 从(S)-甘油醇合成(+)-Daphnepapytone A的完整路线

图3. 从(S)-甘油醇合成(+)-Daphnepapytone A的完整路线

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^a daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 关于环戊烯酮[2 + 2]光化学环加成反应立体化学的文献综述以及我们合成方案中潜在内消旋选择性的理论依据。

合成过程（图3，白色部分）首先使用PMBCl对(S)-甘油醇进行保护，然后通过硫烷基进攻将其转化为已知的手性烯丙基醇18，再将其转化为相应的丙炔醇19。使用TBDPS保护的甘油醇进行初步合成时，由于硅基迁移现象导致产率降低(24,25)。手性烯炔19在30巴CO压力下，使用仅含5 mol%钴和20 mol%二甲氧乙烷的催化剂进行了催化Pauson–Khand反应(26)，高产率地生成了环戊烯酮20，并通过色谱法分离出了次要异构体。为了获得21a中的自由甲基基团，在冰醋酸中的锌悬浮液中经过10分钟后定量切断了连接链(27,28)。虽然有报道指出可以通过Pauson–Khand反应同时进行还原裂解，但我们的方法避免了使用Co2CO8的计量需求。随后进行了不同的光化学实验（见“支持信息”），但未能实现所需的内消旋选择性。在-78°C的THF中，对于未保护的二醇21b，最多只能得到1:1的外消旋-内消旋产物混合物。提高温度后，获得了更接近1:1的外消旋-内消旋产物混合物，但产生了大量副产物。由于底物21a的体积较大，进一步降低了所需内消旋产物的比例。在二级醇21c上引入TBS保护基团后，环加成反应产生了大量外消旋产物22c。在对底物21b进行合成时，由于内消旋产物的产率较低，改用了含有二醇混合物22/23b的路线，并通过NaIO4进行了裂解。幸运的是，通过长时间的色谱分离得到了可分离的外消旋-内消旋产物混合物24a/b；在此过程中观察到了异构化现象，部分地将外消旋异构体24a转化为了内消旋异构体24b的混合物，进一步异构化后会