益生菌调节高血压：效应、机制与新型治疗策略综述

《Journal of Hypertension》：Effects and mechanisms of probiotics supplement on hypertension

本文系统综述了益生菌在高血压（Hypertension）管理中的应用潜力与作用机制。文章指出，全球高血压患者超过12.8亿，而肠道菌群失调与高血压密切相关。益生菌作为安全的肠道调节剂，在临床前及临床研究中显示出降血压（BP）的效应，其机制涉及产生血管紧张素I转换酶（ACE）抑制肽、改善内皮功能障碍、调节氧化应激与炎症、修复肠道屏障功能及影响短链脂肪酸（SCFAs）代谢等多条通路。本文旨在为基于肠道微生态（Gut Microbiota）的高血压非药物疗法提供全面的研究展望。

　　

益生菌补充对高血压的效应

临床前研究

大量证据表明，补充不同菌株的益生菌在临床前研究中具有降压效应。多种乳杆菌菌株在不同高血压模型中将收缩压降低了9-37 mmHg。例如，瑞士乳杆菌菌株CPN4、CP190、CP191发酵乳一次给药可使血压降低6.3-41.2 mmHg^12,13。长期摄入瑞士乳杆菌LBK-16H菌株发酵的酸乳可减缓自发性高血压大鼠（SHRs）的高血压进展¹⁴。补充发酵乳杆菌CECT5716（LC40）能在饮用水中以3.3 × 10¹⁰CFU/天的剂量在5周内逐步降低SHR的收缩压¹⁶，也能在他克莫司诱导的高血压大鼠（5 × 10⁸CFU/天，2周）¹⁷和SHR（10⁹CFU/天，13周）¹⁸中发挥降压作用。但相同的LC40治疗在去氧皮质酮-盐（DOCA-salt）大鼠¹⁹和一氧化氮合酶抑制剂L-NAME诱导的高血压大鼠²⁰中未能阻止血压升高。同样，补充植物乳杆菌在L-NAME大鼠模型中未能降压²¹，但来自植物乳杆菌SR37-3和SR61-2的发酵乳在L-NAME模型中又显示出降压活性²²，这表明不同菌株在同一模型中的降压效果存在差异。此外，干酪乳杆菌C1²⁵、鼠李糖乳杆菌M9²⁷、发酵乳杆菌296²⁸等也在不同饮食诱导的高血压模型中显示出降压效果。研究表明，乳杆菌在SHR和高脂饮食（HFD）喂养的大鼠中有效，但在DOCA-salt大鼠和血压正常的大鼠中无效，提示乳杆菌可能更适合原发性高血压和饮食诱导的高血压患者，而对血压正常个体无明显影响^{29, 30, 31}。

除乳杆菌外，补充双歧杆菌或丁酸梭菌也有降压效果。例如，给高果糖喂养的大鼠服用动物双歧杆菌乳亚种M8（4 × 10⁹CFU/天，16周），与对照组相比，收缩压和舒张压中位数分别降低了16.92%和18.56%²⁷。长期服用丁酸梭菌在6周后显著降低了SHR的收缩压³³。此外，含有多种益生菌的乳制品（如粪肠球菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌等）也显示出降压效果^{34, 35, 36, 37}，多种益生菌之间可能存在协同效应。

临床研究

荟萃分析报告称，乳杆菌可发挥降压作用，最大可降低收缩压3.05 mmHg，舒张压1.51 mmHg^{38, 39}。一项针对老年高血压志愿者的研究显示，含有瑞士乳杆菌和酿酒酵母的酸乳可显著降低收缩压14.1 mmHg和舒张压6.9 mmHg⁴⁰。在临界高血压男性中也观察到收缩压平均降低5.2 mmHg⁴¹。含有瑞士乳杆菌CM4的发酵乳粉可对高血压或轻度高血压患者产生降压作用且无不良副作用⁴²。在吸烟人群中，补充植物乳杆菌6周可降低收缩压并改善代谢异常⁴³。在肥胖高血压患者中，食用含有植物乳杆菌的奶酪可显著降低体重指数和血压⁴⁴。一项针对II型糖尿病患者的随机双盲试验显示，含植物乳杆菌的豆奶可显著降低血压⁴⁵。然而，在患有代谢综合征的绝经后女性中，用植物乳杆菌发酵的牛奶并未显著降低血压，这表明益生菌可能对不同人群产生不同效果⁴⁶。此外，包含多种菌株（如嗜酸乳杆菌La5和动物双歧杆菌乳亚种Bb12）的益生菌联合疗法在一些临床试验中未显示出明显的降压效果^{47, 48, 49}。

与临床前研究相比，临床数据显示的降压效果明显更小且不一致。原因可能包括：高血压患者血压升高的机制是混杂的（如炎症、肾素-血管紧张素系统紊乱），不同于特定机制诱导的动物模型；益生菌的剂量、持续时间和菌株类型存在差异；临床研究中存在年龄、性别、地区和种族差异等大量混杂因素。

抗高血压机制

益生菌的降压机制复杂多样，主要包括：

1. 1.
   产生血管紧张素I转换酶抑制肽：肾素-血管紧张素系统（RAS）是高血压发生发展的重要激素系统。血管紧张素I转换酶能将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并水解缓激肽，导致血管收缩。一些益生菌，特别是乳杆菌菌株，在蛋白水解过程中能够产生具有ACE抑制特性的生物活性肽，如瑞士乳杆菌发酵乳中鉴定出的Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro肽^{12, 59}。其他菌株如动物乳杆菌DPC6134⁶⁰、粪肠球菌⁶¹、植物乳杆菌、乳酸乳球菌等也被证实可产生ACE抑制肽并具有体内降压活性^62-66。
2. 2.
   改善内皮功能障碍：内皮功能障碍是高血压发展的关键因素。益生菌菌株如鼠李糖乳杆菌GG、瑞士乳杆菌、加氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌已被报道可在足够数量时诱导巨噬细胞产生一氧化氮（NO）^{68, 69}。益生菌补充可刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，促进NO产生^{70, 71}，并增强内源性NO的生物利用度，保护血管内皮依赖性舒张功能^{16, 17, 72, 73}。
3. 3.
   改善氧化应激：高血压引起的氧化应激可产生过量的活性氧（如超氧阴离子•O₂^-），与NO反应生成过氧亚硝酸盐，降低NO生物利用度。某些乳杆菌菌株具有抗氧化特性。益生菌补充可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，特别是NOX-1和NOX-2亚基）的表达和活性，降低血管壁中的•O₂^-水平^{16, 17, 73}。益生菌治疗还能上调抗氧化酶的mRNA表达，并恢复谷胱甘肽（GSH）水平，从而减轻高血压诱导的氧化应激^{25, 73}。
4. 4.
   调节炎症：高血压与促炎和抗炎作用的失衡相关。益生菌消耗被认为可以抑制促炎细胞因子的产生。例如，补充罗伊氏乳杆菌V3401与降低肥胖成人代谢综合征患者的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-8有关⁸⁵。补充LC40可增加血浆中抗炎因子IL-10的水平，降低促炎因子IL-17的水平¹⁷。补充丁酸梭菌同样可降低TNF-α、IL-6和IL-17水平，同时增加IL-10水平³³。益生菌还能影响肠系膜淋巴结和主动脉中T细胞的活化，抑制辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）的极化，减少主动脉中促炎因子的表达^{17, 20, 33}。
5. 5.
   预防肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍：高血压可导致肠道菌群失调，其特征是厚壁菌门/拟杆菌门比例增加以及微生物丰富度降低，同时导致肠道屏障功能障碍，表现为肠道通透性增加和肠道紧密连接蛋白（如闭锁小带蛋白-1和闭合蛋白）减少。益生菌治疗（如LC40、短双歧杆菌CECT7263、植物乳杆菌Y44、丁酸梭菌等）可降低F/B比值，增加丁酸盐产生菌，从而恢复微生物平衡^{18, 20, 24, 33, 88, 89}。此外，益生菌还能直接增强肠道屏障功能，上调结肠组织中紧密连接蛋白的mRNA和蛋白表达^{17, 18, 19, 20}，防止脂多糖等微生物产物易位进入循环系统引发炎症。
6. 6.
   影响短链脂肪酸：短链脂肪酸是肠道菌群产生的循环代谢物，在高血压发病机制中起关键作用。G蛋白偶联受体41、43、109a和嗅觉受体78是SCFAs的主要受体。刺激GPR41、GPR43和GPR109a可发挥降压作用，而刺激Olfr78则可能产生升压效应。益生菌治疗（如干酪乳杆菌、丁酸梭菌）可影响血浆短链脂肪酸水平，并调节这些受体在肾脏和主动脉中的表达，从而对血压产生保护性作用^{26, 33}。

讨论与展望

随着对肠道微生物组和高血压机制研究的深入，越来越多的证据表明肠道微生物组与高血压相关。益生菌疗法因其安全性和非药物特性，已成为预防和治疗高血压的一种新型潜在方法。本综述表明，补充益生菌可通过产生ACE抑制肽、增强血管氧化应激和内皮功能、减轻炎症以及恢复微生物和肠道屏障平衡来降低血压。目前，乳杆菌制品（如LC40）的研究最为深入，显示出显著的降压效果。然而，其他类型益生菌（如双歧杆菌和梭菌）的降压效果需要更多研究来证实。此外，尽管荟萃分析表明每日摄入超过10⁹CFU的益生菌产品可产生显著的降压效果¹¹，但目前尚无文献明确指出益生菌补充发挥最佳降压效果所需的最佳剂量和持续时间。同时，目前缺乏在人体中验证特定菌株机制的研究，也缺乏证据表明益生菌的降压效果是否因年龄、性别、地区或种族不同而存在差异。因此，未来需要进行更多研究来解决上述问题，相信益生菌有朝一日将作为一种新型的抗高血压治疗方法。