《Medical Care》：Global research trends and hotspots in mesenchymal stem cell applications for bone regeneration: A bibliometric and visualized analysis
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本研究通过回顾性分析中国体检人群数据，发现白蛋白尿（ACR≥30 mg/g）与臂踝脉搏波传导速度（baPWV≥1400 cm/s）所表征的动脉僵硬度存在显著独立关联（校正OR=1.66），提示血管内皮功能障碍可能是连接肾脏损伤与心血管风险的共同病理生理机制。
引言
慢性肾脏病（CKD）是一个全球性的健康问题，白蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）是其主要的标志物。白蛋白尿，即尿液中白蛋白异常排泄，在随机尿样中定义为白蛋白与肌酐比值（ACR）超过30 mg/g。其临床意义超出肾病学范畴，最近的荟萃分析已证实其与心血管疾病风险增加相关。白蛋白尿的发病机制归因于肾小球压力升高和肾小球毛细血管屏障完整性受损，其中内皮功能障碍被确定为核心病因因素。
动脉僵硬度，以动脉弹性下降为特征，被广泛认为是各种心血管并发症（如冠心病、中风和外周动脉疾病）的前兆。动脉僵硬度的多因素病因包括传统心血管危险因素，如衰老、吸烟、肥胖、高血压和糖尿病。
颈-股动脉脉搏波传导速度（PWV）是评估动脉僵硬度的成熟方法。然而，臂踝脉搏波传导速度（baPWV）因其在临床环境中的实用性和易用性而获得认可，为评估动脉僵硬度提供了可靠的替代指标。最近来自北京社区的进一步数据显示，颈-股动脉PWV和baPWV均与白蛋白尿显著相关，支持baPWV作为基于人群研究中血管损伤的实用标志物。在此背景下，本研究旨在探索中国队列中白蛋白尿与baPWV之间的联系。我们调查了肾脏和血管疾病的相互关联性，重点关注内皮功能障碍作为肾损伤和动脉僵硬度共同的关键贡献者。据此，核心假设是：作为动脉僵硬度的标志物，较高的baPWV将与白蛋白尿的存在独立相关，即使在调整了传统心血管和肾脏危险因素之后。
方法
研究对象
本研究回顾性收集了2013年至2014年间在中国某健康管理中心接受健康检查的中国成年人的体检记录。数据由经过培训的护士使用标准化问卷收集，问卷在检查开始时包含人口统计学、疾病史、用药史和生理状况（包括妊娠和空腹时间）等问题。随后进行详细的体格检查和空腹采血用于实验室检测。所有信息在定期严格的质量控制监控下输入集中式电子数据库。
我们排除了信息不足或符合以下任何排除标准的受试者：存在尿路感染；采血前未能空腹至少12小时；怀孕；被诊断患有已知会显著影响代谢的慢性疾病，包括甲状腺疾病、肿瘤、近期手术、慢性肝炎、肝硬化、下丘脑疾病和肾上腺疾病等。最终分析共纳入5025名个体（2830名男性和2195名女性）。该研究获得了机构审查委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》进行。
我们排除了信息不足（包括baPWV、ACR或关键协变量数据缺失）或符合以下任何排除标准的受试者：存在尿路感染；采血前未能空腹至少12小时；怀孕；被诊断患有已知会显著影响代谢的慢性疾病，包括甲状腺疾病、肿瘤、近期手术、慢性肝炎、肝硬化、下丘脑疾病和肾上腺疾病等。因此，最终样本包括5025名符合资格标准且数据完整的个体（2830名男性和2195名女性）。该研究获得了机构审查委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》进行。
测量指标
身高和体重按照标准方案使用校准过的仪器和秤进行测量。腰围测量于最低肋骨与髂嵴之间的中点。血压在受试者静坐休息10分钟后测量3次，使用自动血压计置于受试者右臂。平均动脉压（MAP）使用以下公式估算：2/3 × 舒张压（DBP）+ 1/3 × 收缩压（SBP）。指导受试者在静脉穿刺前至少24小时内避免高脂饮食或饮酒。血样在至少禁食12小时后采集，并根据医院实验室标准操作规程进行处理，该规程已获得美国病理学家学会认证。静脉血在上午8点至11点之间抽取，并在分析前储存于4°C冰箱中。
使用生化自动分析仪测量空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和血清肌酐。使用UniCel DxC 800 MA & CREA试剂系统测量随机尿样中的尿白蛋白和肌酐浓度。然后为所有参与者计算ACR。
baPWV评估
使用ABI-form设备测量baPWV，该设备允许同时测量双侧肱动脉和胫后动脉的收缩压和脉搏波。该方法高效且可重复性好，并已被验证为血管损伤的可靠标志物。左右baPWV值的平均值用于后续分析。
定义
体重指数（BMI）计算为体重（千克）除以身高（米）的平方。估算的肾小球滤过率（eGFR）基于血清肌酐使用肾脏病饮食改良公式计算，并根据性别、年龄和种族进行调整。公式如下：
eGFR（mL/min/1.73 m2）= 175 × SCr-1.234× Age-0.179（如果是女性则×0.79）。
基于ACR的推荐临界值，白蛋白尿定义为ACR≥30 mg/g Cr。动脉僵硬度定义为baPWV≥1400 cm/s，符合先前指南和大型东亚队列研究，其中该临界值被广泛用于指示动脉僵硬度增加和更高的心血管风险。
统计分析
使用SPSS 22.0版进行统计分析。连续变量报告为均值±标准差，分类变量报告为百分比。参与者根据ACR水平分为两组。组间差异使用独立双样本t检验（连续变量）和卡方检验（分类变量）进行评估。进行逻辑回归分析以控制潜在的混杂变量，并评估白蛋白尿与baPWV之间的独立关联。所有统计检验均为双尾，P值小于0.05被认为具有统计学意义。此外，使用G*Power进行的事后功效分析表明，现有样本量在双侧α为0.05时，为检测观察到的关联提供了充足的统计功效。
结果
我们对5025名受试者的分析突显了各种临床和代谢参数的显著性别差异。男性显示出更高的BMI、腰围和baPWV，而女性的HDL-C水平更高。收缩压、舒张压、平均动脉压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯和TG/HDL-C比值在性别间的差异具有统计学意义。
当根据白蛋白尿进行分类时，与ACR低于30 mg/g的受试者相比，ACR为30 mg/g或更高的受试者在BMI、腰围、腰高比（WHtR）、收缩压、舒张压、平均动脉压、空腹血糖、总胆固醇和甘油三酯的平均值显著更高，而HDL-C水平更低。在baPWV方面也观察到显著差异，白蛋白尿组中baPWV≥1400 cm/s的患病率（65.46%）显著高于无白蛋白尿组（29.27%）。一致地，白蛋白尿的患病率在baPWV<1400 cm/s的参与者中为2.5%，在baPWV≥1400 cm/s的参与者中为10.4%。
逻辑回归分析确定腰高比、平均动脉压和空腹血糖是白蛋白尿的显著独立指标。腰高比每增加0.1，白蛋白尿的可能性增加53%（校正比值比1.53），表明中心性肥胖与肾脏风险之间存在强相关性。平均动脉压和空腹血糖的增加分别与白蛋白尿几率增加5%（校正比值比1.05）和26%（校正比值比1.26）相关。此外，baPWV值≥1400 cm/s与白蛋白尿显著相关，几率增加66%（校正比值比1.66），强调了动脉僵硬度作为评估肾脏健康的重要临床指标的作用。
讨论
患病率差异
白蛋白尿的患病率在不同人群中差异很大，先前研究报告中国的患病率为9.4%，美国为8.2%，日本为14.9%。相比之下，我们的研究观察到较低的患病率4.96%，这可能归因于接受自愿健康检查的参与者年龄相对较轻且整体健康状况较好。此类环境中的参与者也可能表现出更高的健康素养并参与预防性健康行为，进一步导致观察到的患病率较低。这些差异强调了在解释白蛋白尿患病率时考虑人口统计学和行为因素的重要性，并支持制定针对人群的筛查策略。
baPWV与白蛋白尿
本研究提供了支持动脉僵硬度（通过baPWV测量）与肾损伤之间关联的额外证据。我们的结果与之前来自韩国和中国队列的发现一致，这些研究报告了baPWV升高与白蛋白尿之间的正相关，并且与来自中国高血压和一般人群的纵向数据一致，其中较高的baPWV预测了随后的微量白蛋白尿或估算肾小球滤过率的更快下降。此外，肾功能受损在纵向和横断面分析中均与脉搏波传导速度增加相关，这引发了血管和肾功能障碍之间存在相互关系的可能性，尽管因果关系仍有待确定。
内皮功能障碍的作用
肾小球滤过屏障由糖萼、肾小球内皮、基底膜和足细胞组成，其功能是防止白蛋白等大蛋白的滤过。该屏障的破坏，特别是通过内皮损伤，已被认为与渗透性增加和白蛋白尿有关。糖萼是一层带负电荷的富含蛋白聚糖的层，特别容易受到氧化应激和炎症刺激的影响，导致结构受损和白蛋白渗漏增加。这些发现表明内皮完整性在维持肾功能中起着关键作用。
潜在的共同机制
动脉僵硬度是由血管结构和功能变化驱动的多因素病症，包括慢性炎症、细胞外基质重塑和血流动力学改变。越来越多的证据表明内皮功能障碍（特别是一氧化氮生物利用度受损）是血管僵硬的关键因素。我们的发现符合以下假设：内皮损伤不仅介导动脉僵硬度，而且有助于肾小球功能障碍。这种机制上的重叠支持了白蛋白尿和动脉僵硬度可能共享基于内皮的共同病理生理学的观点。
治疗意义
恢复内皮功能的干预措施，包括他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂，已证明在降低动脉僵硬度方面有效。新兴疗法如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可能通过抗炎和保护内皮的作用进一步提供血管和肾脏保护。此外，非药物策略，如定期体育活动、饮食优化和戒烟，仍然是保护血管健康和预防疾病进展的重要组成部分。在肾病学和心脏病学之外，动脉僵硬度的无创指标，如心踝血管指数，也在其他专科（包括泌尿系统疾病）中显示出潜在的临床效用，强调了血管僵硬度评估在常规护理中更广泛的临床相关性。这些发现支持以恢复内皮功能为目标的早期干预策略，作为减轻肾脏和心血管风险的统一方法。
未来研究
鉴于观察到的关联和合理的共同机制，未来的研究应旨在阐明动脉僵硬度与白蛋白尿之间的时间和因果关系。纳入baPWV、白蛋白尿和内皮生物标志物的重复测量的前瞻性研究对于理清因果关系至关重要。对这些相互作用的更深入理解可能为易患肾脏和心血管疾病的患者提供更精确的治疗策略和风险分层方法。
局限性
本研究有几个局限性需要考虑。首先，横断面设计排除了白蛋白尿与动脉僵硬度之间的因果推断。需要纵向研究来确定这些关联的时间性和因果关系。其次，我们的队列由健康检查参与者组成，他们可能代表比一般人群具有更高健康意识和可能较低风险特征的个体，从而限制了研究结果的普适性。第三，尽管baPWV是临床环境中动脉僵硬度的有效且方便的测量方法，但它不如颈-股动脉PWV那样经过广泛验证，后者被认为是金标准。因此，结果可能与使用不同方法评估动脉僵硬度的研究没有直接可比性。
该研究没有考虑所有潜在的混杂因素，如饮食模式、吸烟状况、体力活动水平和遗传因素，所有这些都可能影响白蛋白尿和动脉僵硬度。此外，使用单次ACR测量可能无法准确反映持续性白蛋白尿；重复评估将提供更可靠的CKD进展指标。最后，我们的发现基于中国队列，该队列可能具有影响白蛋白尿和动脉僵硬度患病率和影响的特定遗传、环境和生活方式特征。因此，在将这些结果外推到其他种族或人群时需要谨慎。
结论
本研究证明了中国健康检查人群中白蛋白尿与动脉僵硬度之间存在显著关联，baPWV被确定为白蛋白尿的独立标志物。这些发现表明，baPWV是检测内皮功能障碍和识别有慢性肾脏病和心血管并发症风险的个体的有价值工具。将baPWV纳入常规健康检查可以增强心血管风险评估，而以内皮健康为目标的干预措施可能有助于预防或减缓疾病进展。需要未来的纵向研究来证实这些横断面结果并阐明因果关系。
